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CTLA-4抑制剂基本原理及特点

一、CTLA-4的分子结构与生理功能

细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CytotoxicT-Lymphocyte-AssociatedAntigen4，CTLA-4）是一种表达于活化T细胞表面的免疫检查点分子，属于免疫球蛋白超家族成员。其基因定位于人类染色体2q33，编码的蛋白质由223个氨基酸组成，包含胞外区、跨膜区和胞内区三个结构域。胞外区包含一个免疫球蛋白V样结构域，能够与抗原呈递细胞（Antigen-PresentingCells，APCs）表面的B7家族配体（B7-1/CD80和B7-2/CD86）结合，这一结合是CTLA-4发挥免疫调节功能的关键。

在生理状态下，CTLA-4主要通过两种机制维持免疫系统的稳态。一方面，CTLA-4与B7配体的亲和力远高于T细胞表面的共刺激分子CD28，能够竞争性结合APCs表面的B7配体，从而阻断CD28介导的共刺激信号，抑制T细胞的活化与增殖。另一方面，CTLA-4还可以通过胞内区的免疫受体酪氨酸抑制基序（ImmunoreceptorTyrosine-BasedInhibitoryMotif，ITIM）招募磷酸酶，如SHP-1和SHP-2，进而去磷酸化T细胞受体（TCellReceptor，TCR）信号通路中的关键分子，如ZAP-70和LAT，最终抑制T细胞的活化信号传导。此外，CTL