高苯丙氨酸血症神经损伤的新机制：四氢生物喋呤耗竭与铁死亡.pdfVIP

高苯丙氨酸血症神经损伤的新机制：四氢生物喋呤耗

竭与铁死亡

【摘要】高苯丙氨酸血症(HPA)是一种由苯丙氨酸羟化酶缺陷引起的遗传性代谢

障碍,表现为体内苯丙氨酸水平显著升高。传统的机制如神经递质缺乏和髓鞘形

成障碍等无法全面解释HPA所造成的进行性神经损伤。铁死亡(ferroptosis)作

为一种新兴的铁依赖的细胞死亡机制,在神经退行性疾病的发病中扮演重要的角

色。我们猜测在HPA中四氢生物喋呤(BH4)的耗竭可能导致细胞内抗氧化防御能

力的崩溃,进而诱发铁死亡可能是HPA神经损伤的关键机制。本文通过系统总结

HPA的发病机制、铁死亡的生物学特征、以及BH4在两者之间的桥梁作用,构建

“HPA-BH4-铁死亡”相互关系的新理论框架,并为开发靶向铁死亡的新型治疗策

略如铁死亡抑制剂等提供依据。

【关键词】高苯丙氨酸血症;铁死亡;四氢生物喋呤;苯丙氨酸代谢;神经退行性疾

病

1前言

高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia,HPA)是一种常染色体隐性遗传病,

主要由苯丙氨酸羟化酶(phenylalaninehydroxylase,PAH)活性缺陷引起,导致

血苯丙氨酸(phenylalanine)水平升高,进而导致不可逆的神经系统损伤[1-