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体内外药代动力学

体内外药代动力学（PK）研究贯穿药物发现、临床前评价与上市后监测，是判断候选分子能否成药、制定给药方案、预测个体差异的核心依据。体外实验以可控模型揭示吸收、分布、代谢、排泄（ADME）的分子机制；体内实验在整体层面验证并量化这些机制对暴露量、清除率、半衰期的综合影响。两者互为补充，数据整合后形成的“体外体内外推（IVIVE）”框架，可将早期筛选结果转化为人体首次剂量预测，显著降低研发失败风险。理解体内外药代动力学的技术边界、模型假设与验证策略，是提升转化效率的关键。

一、体外药代动力学：机制解析与高通量筛选

1、吸收评价

①溶解度与渗透性：平衡溶解度实验测定不同pH下的饱和浓度，结合双室平行人工膜（PAMPA）或Caco-2细胞模型，计算表观渗透系数（Papp）。Papp小于1×10-6厘米每秒提示吸收受限，需同步考察粒径、晶型与盐型对溶解速率的贡献。

②肠道代谢与转运：Caco-2单层加入P糖蛋白（Pgp）或乳腺癌耐药蛋白（BCRP）抑制剂，可区分被动扩散与主动外排。若外排比（ER）大于2，提示肠道首过效应显著，需评估剂量线性。

③系统前代谢：人肠微粒体（HIM）与肝细胞（IHEP）孵育，测定intrinsicclearance（CLint），辅以UGT与CYP酶表型分析，识别主要代谢酶。CLint大于50微升每分钟每毫克微粒体蛋白，预示高清除风险。

2、分布特