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2025年药品研发与生产质量控制指南

第1章药品研发全流程质量风险管理

1.1药物发现阶段的质量评估标准

在药物发现阶段，首要任务是建立严格的化合物筛选标准，这要求研究人员必须依据药代动力学（ADME）参数和毒理数据对候选分子进行分级，只有那些在动物模型中显示出理想药效且无显著毒性反应的化合物才能进入后续阶段，这一过程需遵循国际公认的3R原则（替代、减少、优化），并建立基于“药物发现质量分数”的量化评估体系。针对已筛选出的先导化合物，必须进行结构确证和杂质谱分析，利用高分辨质谱（HR-MS）和核磁共振（NMR）技术精确测定分子结构，并严格对照ICHQ3A/Q3B/Q3C标准对合成过程中的残留溶剂、催化剂及副产物进行定量分析，确保杂质峰面积低于规定限值（通常要求总杂质峰面积低于1.0%）。

在体外细胞毒性筛选中，研究者需利用CytotoxicityAssay系统，以正常细胞系为基准，对候选化合物进行IC50值的测定，并设置至少三个浓度梯度（如0.1μM,1.0μM,10.0μM），以计算半数抑制浓度（IC50）及IC50标准差，确保不同批次实验间的一致性偏差控制在15%以内。药物发现阶段的药效学（Pharmacodynamics）评估需结合体外细胞模型和体内动物模型，利用荧光素二乙酸酯（Fura-2）等探针实时监测靶点蛋白的表达水平，并