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制药行业研发部工程师药物研发设计手册

第1章药物发现与先导化合物筛选

1.1化合物库构建与筛选策略

在构建药物发现库时，需根据靶点蛋白（如激酶或GPC受体）的结构特征，优先选择高亲和力的配体作为种子化合物，以确保筛选效率。例如，针对EGFR酪氨酸激酶，可构建包含不同长度肽段（如10-20个氨基酸残基）的库，并设定最小结合能（$\DeltaG$）低于-6kcal/mol作为初始筛选标准。筛选策略应结合“自上而下”与“自下而上”两种模式，利用分子对接软件预测结合模式，再结合分子动力学模拟（MD）验证动态结合稳定性。例如，在预测EGFR结合模式后，需通过MD模拟验证配体在激活态下的构象变化是否维持稳定结合，剔除仅静态匹配正确的假阳性。

化合物库的构建需涵盖不同化学空间，包括手性异构体、不同取代基变体以及天然产物衍生物，以确保覆盖广泛的药效学（PK）和药代动力学（ADME）属性。例如，构建库时除含氟取代基外，还应包含含硫、含氮杂环化合物，以覆盖潜在的代谢酶结合位点。筛选过程中需严格遵循“脱靶效应最小化”原则，优先选择具有高选择指数（SI）的化合物，避免对非靶点蛋白产生严重干扰。例如，在评估化合物对HER2受体的亲和力后，必须检测其对CD3$\zeta$链等辅助受体的亲和力，确保SI值大于1000。实验设计需采用正交设计（Orthogona