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新药研发流程与规范手册

第1章新药研发流程与规范手册

1.1药物发现与筛选

先导化合物发现阶段旨在从天然产物、代谢组学数据或计算机预测中筛选出具有初步活性的分子，其核心是基于生物信息学的靶点匹配与虚拟筛选。例如，针对某种激酶抑制剂，研究人员首先利用已知靶点序列在ChEMBL数据库中检索，设定IC50值大于10μM的化合物作为候选池，随后通过分子对接模拟将小分子与靶点结合，发现150个具有显著结合亲和力的结构，其中3个分子与靶点的结合分数（SDF）达到-5.0kcal/mol，显示出极高的结合稳定性。在虚拟筛选之后，需进行高分辨率的分子动力学模拟以验证结合构象的合理性，并评估脱靶效应。例如，针对上述激酶，模拟显示该分子在100纳秒的时间尺度上与靶点保持紧密结合，且未检测到与细胞外基质或核受体等关键非靶点的异常相互作用，从而排除了假阳性结果。

当分子动力学模拟结果令人满意时，必须执行严格的化学合成实验以获取确证的活性数据。例如，将模拟中筛选出的前体分子转化为稳定衍生物，在25℃下反应48小时，最终合成出12种纯品，并测定其在细胞系中的IC50值，发现其中一种衍生物的IC50降至0.8μM，表明其活性显著优于模拟预测值。活性化合物的确证是后续研发的关键，需通过流动相过滤和纯度分析确保样品均一性。例如，采用HPLC色谱分析