基于结构与功能导向的β-分泌酶抑制剂设计、合成及构效关系解析.docxVIP

基于结构与功能导向的β-分泌酶抑制剂设计、合成及构效关系解析

一、引言

1.1研究背景

阿尔茨海默病（Alzheimersdisease，AD）是一种最为常见的神经退行性疾病，主要影响老年人，其发病率随着全球人口老龄化的加剧而逐年攀升，给社会和家庭带来了沉重的负担。AD的主要病理特征包括神经细胞内出现神经纤维缠结（Neurofibrillarytangles，NFTs）和神经细胞外形成淀粉样老年斑（Amyloidplaques）。其中，淀粉样老年斑的主要成分是β-淀粉样蛋白（β-amyloidprotein，Aβ），大量研究表明，Aβ的异常聚集和沉积在AD的发病机制中起着核心作用。

Aβ是由淀粉样前体蛋白（Amyloidprecursorprotein，APP）经过β-分泌酶（β-secretase，BACE1）和γ-分泌酶的依次切割而产生的。在这个过程中，BACE1负责切割APP的N端，产生一个约12kDa的C端片段（C99），随后C99再被γ-分泌酶切割，最终生成不同长度的Aβ，其中Aβ40和Aβ42是最主要的两种形式。Aβ42由于其疏水性更强，更容易聚集形成具有神经毒性的寡聚体和纤维状沉淀，进而引发一系列的病理反应，如炎症反应、氧化应激、神经元凋亡等，最终导致神经元死亡和认知功能障碍。因此，