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骨质疏松新靶点开发突破论文

一.摘要

骨质疏松症是一种以骨量减少、骨微结构破坏为特征的全身性代谢性骨骼疾病，其发病机制复杂，涉及骨形成与骨吸收的动态平衡失调。随着人口老龄化加剧，骨质疏松症已成为全球公共卫生的重大挑战，其导致的骨折风险显著增加，严重威胁患者生活质量。传统治疗药物如双膦酸盐虽能抑制骨吸收，但长期使用易引发不良反应，且对骨形成的调节作用有限。因此，开发新型治疗靶点以实现骨质疏松症的精准干预成为当前研究的热点。本研究聚焦于成骨细胞分化过程中关键信号通路——Wnt/β-catenin通路的调控机制，通过构建基因敲除小鼠模型，结合高通量筛选与分子生物学技术，系统探究了骨形态发生蛋白2（BMP-2）与Wnt通路交叉点上的新靶点——Dkk1（Dickkopf-relatedprotein1）的作用机制。研究发现，Dkk1在骨质疏松症小鼠模型中表达显著上调，通过抑制Wnt/β-catenin信号传导，进而阻碍成骨细胞分化与骨基质沉积。进一步机制研究表明，Dkk1通过招募β-TrCP（β-catenin降解复合体核心蛋白）促进β-catenin的泛素化降解，从而抑制下游Cdxl和Ocn基因的表达。值得注意的是，采用小干扰RNA（siRNA）沉默Dkk1基因后，骨质疏松小鼠模型表现出骨密度显著增加、骨小梁结构改善，且血清中RANKL（核因子κB受体活化因子配体）水平下降，抗骨质疏松