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解析β淀粉样多肽构象转变与聚集机制及药物设计新策略

一、引言

1.1研究背景

神经退行性疾病严重威胁着人类的健康，随着全球老龄化进程的加速，其发病率呈逐年上升趋势，给社会和家庭带来了沉重的负担。β淀粉样多肽（AmyloidβPeptide，Aβ）的异常聚集与多种神经退行性疾病，如阿尔茨海默病（AlzheimersDisease，AD）、帕金森病（ParkinsonsDisease，PD）等密切相关。其中，阿尔茨海默病是一种最为常见的神经退行性疾病，主要表现为进行性认知功能障碍和行为损害，严重影响患者的生活质量。据统计，全球范围内阿尔茨海默病患者的数量逐年增加，预计到2050年，患者人数将达到1.5亿以上。

β淀粉样多肽是由淀粉样前体蛋白（AmyloidPrecursorProtein，APP）经β和γ分泌酶切割产生的。在正常生理条件下，人体内存在纳摩尔级浓度的Aβ，它在细胞间发挥着一定的调节作用。然而，在一些特定的条件下，由于淀粉样前体蛋白和早老素基因等发生错义突变，导致Aβ大量产生并聚集，继而引发一系列病变反应。研究表明，Aβ的异常聚集会形成淀粉样斑块，这些斑块主要由不溶性的Aβ纤维组成，它们在大脑中沉积，会导致神经元细胞膜完整性被破坏、离子通道功能受到干扰、钙离子稳态失衡以及突触之间的神经传递被阻断，最终导致神经元死亡和认知功能障