抗CD3抗Pgp微型双功能抗体：改造策略与活性深度解析.docxVIP

抗CD3抗Pgp微型双功能抗体：改造策略与活性深度解析

一、引言

1.1研究背景与意义

肿瘤的化学治疗（化疗）是肿瘤综合治疗的重要手段之一，然而，肿瘤细胞的多药耐药（MultidrugResistance，MDR）现象严重阻碍了化疗的疗效，成为导致肿瘤化疗失败的主要原因。MDR是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生耐药的同时，对其他许多结构不同、作用机制各异的抗肿瘤药物也产生交叉抗药性，这使得原本有效的化疗药物无法有效杀伤肿瘤细胞，肿瘤易复发和转移，极大地降低了患者的生存率和生活质量。

MDR产生的机制复杂多样，其中，细胞表面存在的P-糖蛋白（P-glycoprotein，Pgp）介导的药物外排是最为关键的分子机制之一。Pgp由mdr1基因编码，分子量约为170,000，属于ATP结合盒（ATP-bindingcassette，ABC）转运蛋白超家族。作为一种ATP依赖性的药物外排泵，Pgp能够利用ATP水解产生的能量，将进入细胞内的各种化疗药物，如蒽环类（阿霉素、柔红霉素）、长春花碱类（长春新碱、长春碱）、鬼臼类（依托泊苷、替尼泊苷）、紫杉烷类（紫杉醇、多西他赛）等，逆浓度梯度排出细胞外，从而导致肿瘤细胞内化疗药物的蓄积浓度显著降低，无法达到有效杀伤肿瘤细胞的剂量，最终使肿瘤细胞产生耐药性。临床研究表明，Pgp蛋白的高表达与肿瘤复发和