海洋生物碱Pityriacitrin及其衍生物的合成与生物活性研究.doc

海洋生物碱Pityriacitrin及其衍生物的合成与生物活性研究 张朴永，孙小飞，万升标，任素梅，江涛* 中国海洋大学医药学院，教育部海洋药物重点实验室，青岛，中国 摘要：目的 本文对源自海洋细菌的β－咔啉Pictet–Spengler反应通过红外、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和质谱进行了结构表征β－咔啉β－咔啉Pictet–Spengler反应, Key Laboratory of Marine Drugs,Ministry of Education, Ocean University of China, Qingdao, China ABSTRACT：OBJECTIVE Total chemical synthesis and in vitro cytotoxic evaluation of β-carboline alkaloid pityriacitrin, originally isolated from a marine bacterium, and its derivatives is reported for the first time. METHODS Using tryptophan or 5-hydroxyl tryptophan and 5-substituted indole as starting materials, via the modified Pictet–Spengler reaction, pityriacitrin and its derivatives were synthesized. RESULTS All compounds have been characterized by IR, NMR and mass spectrometry. All the compounds were tested for in vitro cytotoxicity against MDA-231. Compound 5 exhibited high cytotoxicity (IC50 = 0.08 uM) against MDA-231 cell line. CONCLUSION β-carboline alkaloid pityriacitrin was a lead compound of antitumor, the route of synthesis may be as the reference for the synthesis of anologues. KEY WORDS: Pityriacitrin; β-carboline; antitumor; totalsynthesis; marine alkaloid; Pictet–Spengler reaction β－咔啉类化合物是自然界存在的一大类吲哚生物碱，由于其生物活性广泛而引起越来越多的关注。β－咔啉是一个具有平面三环结构的吲哚并吡啶类化合物，具有β－咔啉结构的海洋生物碱比较典型的有manzamines, didemnolines, eudistomins, fascaplysins, plakortaminesshishijimicins，这来自海洋的β－咔啉些化合物显示了优异的生物活性，抗菌，抗肿瘤，抗病毒，杀虫活性。特别是它所表现出来的优异的抗肿瘤活性，尤其受到人们的青睐。由于β－咔化合物所具有的独特的刚性平面芳香杂环骨架结构，使其能够嵌入DNA，抑制拓扑异构酶，CDK（周期蛋白依赖激酶）IκB激酶以及肿瘤DNA体外合成[]，并且与苯并二氮卓受体(BzR)和5-羟色胺受体有极强的亲和性[]。研究表明β－咔啉类化合物在C-1位引入适当的基团后，生物活性会有不同程度的改善。由于色胺和吲哚羧酸衍生物是海洋微生物海绵和海洋细菌的次级代谢产物，C-1位被吲哚衍生物取代的β－咔啉生物碱是来自海洋生物的结构极其新颖的化合物。比如，从印度尼西亚海洋海绵H.erectus中分离得到的hyrtiosulawesine和从加勒比海海鞘Lissoclinum fragile中分离得到的eudistomin U。Pityriacitrin是从Paracoccus (F-1547属)海洋细菌或Malassezia furfur酵母中分离出来的又一类结构新颖的β－咔啉化合物，其C-1位与吲哚环通过羰基连接。文献报道了Pityriacitrin本身具有广泛的吸收性能(λmax 389, 315, 289, 212 nm)，从而有望作为一种潜在的滤过药物，该化合物所具有的这种吸收性能在海洋β－咔啉生物碱中是非常罕见的。由于海洋微生物的采集受到各种因素的制约，包括其所处的特殊环境，最终能够分离得到的化合物的数量非常少，不能满足进行进一步活