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* * I7: 蛋白质结构预测简介 I71. 为什么要预测结构? I72. 什么是结构预测? I71: 为什么要预测结构? 结构预测是有意义的，因为通过实验来确定结构仍然要比通过实验确定序列慢得多。 I71: 为什么要预测结构? 结构预测帮助我们理解蛋白质的功能和作用机制，对合理的药物设计也是很有意义的。 Rational structure-based drug design Levinthal和Anfinsen的早期工作使得结构预测成了又一个极有发展潜力的科学领域。 Anfinsen: 证明了蛋白质可以自发地折叠成它们的天然结构，而不需要其他任何试剂的介入 – sequence determining the 3D structure. Levinthal: 指出寻找正确结构的过程不能是随机搜索所有的可能性，因为这样将花费太长的时间。 I71: 为什么要预测结构? I72: 什么是结构预测? 一般说来，结构预测是指仅依据蛋白序列的信息来预测蛋白质每个原子在三维空间中的相对位置。 结构预测方法包括：比较建模法（comparative modeling）, 折叠识别法（fold recognition）, 二级结构预测法（secondary structure prediction）, 从头预测法（ab initio prediction） 以及跨膜片段预测法（ transmembrane segment prediction）。 I72: 什么是结构预测? 按理论基础可分为: ab initio prediction: 尝试计算并最小化自由能，或得出一个合适的近似最小值的方法。 knowledge-based prediction: 尝试使用已知结构数据库中的信息来预测蛋白质结构。 (comparative modeling, fold recognition). Blind testing: CASP (Critical Assessment of Structure Prediction) I72: 什么是结构预测? ab initio prediction comparative modeling fold recognition I8: 通过比较建模预测结构 I81. 理论基础 I82. 内容 I83. 过程 I84. 精确性 I85. 现有资源 I81: 理论基础 在80个以上残基的比对中，一致性达到25%以上的序列采用的是相同的基本结构。这是比较建模预测的理论基础。 target sequence template structures I82: 内容 比较建模所必需的是目标序列和模板结构序列之间的比对。 从用户的角度来看，比对过程是比较建模法中最关键的步骤。 因此，有必要从结构和功能的角度来检查比对结果的有效性。 e.g. key structural residues: cysteines, glycines or prolines. Key structural residues Key functional residues key structural residues: cysteines I82: 内容 模板结构可以通过标准的序列相似性搜索的方法来找到。 该方法的主要限制是缺乏合适的模板结构，但结构基因组学计划正在改变这个局面。 I83: 过程 已知结构（模板）作为结构预测的基础。这个过程从概念上看包括保守核心残基的定位、可变回环的模型化、侧链的定位和优化，以及模型的提炼。保守残基和一些侧链的位置可以直接从模板结构信息中推导出，可变回环的建模常利用备件算法，对于侧链的定位也有精密的算法来获得优化包裹的疏水核心。 I84: 精确性 精确性几乎完全是由比对的质量控制的。好的比对结果通过大多数主要软件包将会产生精确的结构预测。在所有的结构预测方法中，比较建模法建立的模型最精确。 I84: 精确性 精确性通常以预测结构与目标序列真实结构之间α碳原子位置距离的均方差（RMSD）来衡量。 低于1.0?的RMSD值说明预测结果非常好。 I85: 现有资源 SWISS-MODEL：比较建模法 Free software: SWISS-PDBVIEWER (http://www.expasy.ch/swissmod/SWISS-MODEL.html) I9: 二级结构预测 I91. 什么是二级结构预测? I92. 多序列信息 I93. 现有技术方法的准确率 I94. 跨膜片段的预测 I95. 现有的工具 I91: 什么是二级结构预测? 当某一特定目标序列没有合适的相关模板结构时，可以考虑采用二级结构预测法。与比较建模法不同的是，该方法并不产生一个全原子三级结构模型，而是对每个残基二级结构状