2010年执业药师培训课题2.ppt

* 为什么要特别关注华法林的合理应用? 因为基因多态性的影响显著: 欲达到有效治疗效果,可使不同患者的服用剂量相差20倍! 而当服用同一剂量时的血药浓度则可相差30~50倍! 使患者对华法林的有效率下降至25%~80%;更有≥20%的患者几乎无效! Personalized Medicine 2005;2:325~337 * VKORC-1 Polymorphism At least 10 different single-nucleotide-polymorphisms (SNPs) were identified ?Haplotype A (-1639GA, 1173CT): lower maintenance dose ? Haplotype B (9041GA): higher maintenance dose ? VKORC1 A/A: 2.7 ± 0.2 mg/d ? VKORC1 A/B: 4.9 ± 0.2 mg/d ? VKORC1 B/B: 6.2 ± 0.3 mg/d Mean maintenance dose: 5.1 ± 0.2 mg/d Rieder MJ, Reiner AP, Gage BF, et el. N Eng J Med 2005;352:2285-93. Schalekamp T, Brasse BP, Roijers JF, et el. Clin Pharmacol Ther. 2006 Jul; 80(1):7-12. Herman D, Peternel p, Stegnar M, et el. Thromb Haemost 2006; 95:782-7. Sconce EA, Khan TI, Wynne HA, et el. Blood Oct 2005;106(7):2329-33 Gage BF, MD, MSc. /ohrms/dockets/ac/05/slides/2005-4194S1_04_Gage.ppt * * 2D6基因多态性对药物疗效的影响 * 可待因必须活化才有药效 * 病例:为什么会发生吗啡中毒? 62岁,CLL男性患者,化疗3个月后,因发热、疲劳、呼吸困难入院;同时因几年前发生创伤后癫痫而长期服用丙戊酸1,500mg/d;入院后检查双侧肺部有感染,还发现酵母菌,遂给予罗氏芬、克拉霉素、伏立康唑和可待因25mg/tid,4天后患者病情迅速恶化,意识丧失,呼吸抑制,末次可待因是昏迷前12h服用,神经学检查(Glasgow昏迷评分)为6分;经分析丙戊酸血浓度为62.4mg/L(正常范围50.4~101mg/L);可待因血药浓度为114μg/L(正常范围13~75μg/L);吗啡80μg/L (预期范围1~4μg/L);吗啡-3-葡醛酸酯580μg/L (预期范围8~70μg/L);吗啡-6-葡醛酸酯136μg/L (预期范围1~13μg/L); 诊断为吗啡中毒,经iv纳络酮0.4mg/bid,后0.4mg6/h1次;2天后恢复正常。 为什么小剂量可待因却引起了吗啡中毒?该患者为CYP2D6为等位基因-UM多态性;同时克拉霉素、伏立康唑抑制CYP3A4,减少其肾功能和排泄。 N Engl J Med 2004;351:2872~2831 * 病例 ;哺乳妇女服用可待因为什么导致婴儿死亡? 近期,加拿大学者报告1例产妇因外阴切开术止痛而给予可待因60mg/Q12h,产后10天喂养不佳改用母乳泵喂养,到第12天婴儿皮肤呈灰色,第13天死亡;监测血浓度吗啡为70ng/ml;而第10天时母亲的吗啡血浓度为87ng/ml。经酶谱检查,此产妇为CYP2D6的基因多态性—UM者。 一般正常母亲口服可待因60mg/Q6h,多次服用后吗啡血浓度为1.9~20.5ng/ml;新生儿为0~2.2ng/ml; 曾经己有多次报告和实验与证实,UM者与EM者服用同剂量可待因血清吗啡浓度至少增加50%,严重中毒者可致死,因此应慎用并进行监测。 Lancet 2006;368:704 * 为什么要学习药物基因组学?三大目的 获取最大治疗效果; 避免治疗失敗; 泧减少不良反应和毒性． 最终目标 个体化用药 * 药 如 鞋 ! * 人人持有《基因身份证》 * 药物基因组学的重大作用 * 謝谢诸位参与! * Pharmacogenomics p