缺氧诱导因子及其在炎症中的作用进展.pdfVIP

·60· ·综述· 缺氧诱导因子及其在炎症中的作用进展 ·朱海云1(综述)，李银平2(审校) (1．天津中医药大学研究生院，天津300193，2．天津市天和医院，天津300050) 【关键词】炎症，缺氧诱导因子，研究进展；脓毒症 中图分类号：R364．5文献标识码：A DOI：10．3969／j．issn．1008—9691．2010．01．029 性区域蛋白；而且HIF—h的磷酸化作用 1992年Semerlza和Wang[11首先报一氧化氮合酶(iNOS)及胰岛素样生长 道了缺氧诱导因子一1(HIF一1)，它是在缺因子等，其主要功能包括参与糖代谢、氧 不在HIF—TAD／p300相互作用中获得， 氧条件下哺乳动物体内产生的重要转录 运输和调节细胞的生长与凋亡[4]。 而是由p42／44MAPK的功能所导致。抑 2 HIF-Ia的信号调节通路 调节因子。HIF一1通过调节其目标基因 等途径影响糖、能量和铁的代谢，调节血 HIF一1a是一种磷酸化蛋白，蛋白合用，抑制p300的转录活性和ERK上游 管张力，以及低氧性肺动脉高压、缺血性 成时其磷酸化过程参与HIF—la亚单位激活物MEKl的过表达，能刺激p300 心血管功能障碍、肿瘤、休克及炎症等病 的表达和稳定，以及HIF一1转录活性的和HIF一1a的转录活性。基因测定和电泳 理生理过程[1]。近年研究证明，HIF一1也调节，其至少有3条信号通路。 迁移率变动分析(EMSA)实验已证实， 是一种重要的炎症调节因子，参与调节 2．1 磷酸肌醇一3激酶(PI一3K)／Akt途 和HIF一1报告基因能阻制HIF一1的转 急慢性炎症的过程[2]． 径：PI一3K／Akt参与HIF—h的转录，并 1 HIF一1的构成和靶基因 调节HIF一1口蛋白的表达和稳定性[5]。录活性而不影响其DNA结合力[7]。 HIF一1是由a亚基和B亚基组成的PI一3K通路由各种生长因子激活，并与同2．3应激活化蛋白激酶／c—junN一末端 异源二聚体，两者都属于bHLH—PAS源酪氨酸激酶受体持续磷酸化作用及 激酶(SAPK／JNK)途径：哺乳动物细胞 (basic—helixlo—loop—helix—per—ant—sire)其下游信号通路丝／苏氨酸蛋白激酶 对各种伤害性刺激如化学、放射线、缺氧 家族蛋白，两个亚基具有以下的结构特 Akt和FRAP(FBKP-12rapamycin连接等有反应，在这些因素中p38和JNKl 点：①基本的螺旋一环一螺旋区域介导二 蛋白，或称为rapamycin靶通路)活性有在细胞张力及改善细胞生长和存活中发 聚体形成，形成完整的DNA连接区域}关。Akt是PI一3K激活的蛋白激酶B挥作用。p38和JNKl是丝／苏氨酸蛋白 ②具有二聚体形成的PAS区域；③羧基(PKB)，是一种丝／苏氨酸激酶。 激酶磷酸化核转录因子(NF)在细胞张 端一侧具有1个或多个有效的转录激活 有活性的Akt通过启动两条不同力反应中的调节靶基因，由缺氧激活并 区域，可直接或间接与转录起始物反应 的通路调节HIF—h，其作用对HIF—la参与HIF—h的诱导表达，由p38参与的 影响基因转录。口亚基在缺氧时上调， 的活化有影响。实验表明，缺失PI·3K或HIF—la磷酸化抑制区位于HIF．1a的 B亚基为结构性表达。人HIF—la基因位Akt激酶的突变子能够阻止低氧诱导C—TAD内。在人前列腺癌细胞DUl45 于14号染色体(14q21～24)，HIF一16基VEGF的过度表达，证明PI一3K／Akt通 因位于1号染色体(1q21)。人HIF—la路可能参与HIF一1的活化[6]。因此，在缺表达‘8J． eDNA全长为3720bp，开放阅读框为氧时间依赖性上，缺氧磷酸化Akt能抑2．4 NF—KB信号通路：脂多糖(LPS)通 2478 制Akt下游糖原合酶激酶(GSK)的功过信号分子激活NF—KB诱导激酶(NIK) bp，编码826个氨基酸，57和3’非