多靶点作用药物及其设计01.doc

多靶点作用药物设计multi-factorial diseases)。一方面疾病的产生是由多种因素共同所致的，如通过对早老性痴呆病理机制研究，发现导致AD产生的原因，包括神经元或神经胶质细胞不能提供充分的营养、轴突传递功能受损、谷氨酸受体活性过高、活性氧水平过高、代谢通路受损、线粒体能量产生减少、折叠错误的蛋白质形成增加或降解不充分、炎症过程、病毒感染、细胞核或线粒体DNA突变以及RNA或蛋白质的加工过程不正确所致的特殊蛋白质或脂质部分功能的损失或增加等因素。虽然诱发AD的病因和病变部位不尽相同，但它们都有一个共同的特征，即发生神经元的退行性病变和凋亡，并最终导致细胞个体死亡（见图1）。 图 1 AD的病理机制及治疗 另一方面，在疾病的发生和发展过程中，可能存在不同的信号传导途径和旁路系统，如血管紧张素转化酶抑制剂（ACE inhibitor，ACEI）能减少尿蛋白和改善肾功能但ACE本身是非特异性蛋白酶，对缓激肽、脑啡呔、P物质、神经降压素等均有的影响，ACE抑制后会引起一些副作用如咳嗽除了外，催化AAⅡ过程糜酶、组织蛋白酶等ACEI的长期应用可能导致反馈性激活旁路途径产生A致RAS系统的抑制不完全。AChe和脑MAO等靶点的抑制剂（如拉多替吉ladostigil、雷伐斯的明rivastigmine等）等，为多靶标多功能药物的研制提供了先例。 多靶点作用药物的类型 因为作用目的不同，因此有许多种多靶点作用药物，如果按照作用机制对其进行分类，可以分为下述几种；不同类型的多靶点作用药物，即使对同一种疾病，选择的靶点也不相同。 ⑴、根据疾病的起因，针对相应的靶点作用，例如，具有血管扩张功能的肼基哒嗪骨架和普萘洛尔结合后得到的普齐洛尔（Prizidilol）既可以作用于β-受体，具有强的β-受体阻断作用，同时也是磷酸二酯酶的抑制剂，具有扩张血管作用，二者结合降压作用明显。 血栓素A2（TxA2）受体拮抗剂具有潜在的抗哮喘作用，组胺H1受体拮抗剂具有抗过敏作用。同时抑制两个受体（TxA2 受体 k=0.7nmol·L-1，H1受体 k= 20 nmol·L-1）可具有更好的抗哮喘作用（如KF 15766）。 Prizidilol KF 15766 ⑵、针对信号传导途径 这一类的多靶点作用药物，可以是作用于主要靶点和与其相关（同一信号传导通路的上游或者下游）的靶点，也可能是不同信号传导途径的靶点。 过氧化物酶体增生物激活受体(PPARs)是核受体超家族的成员，而类固醇受体、类视色素受体、甲状腺激素受体等均属PPARs。降血脂的氯贝特类（fibrate）和胰岛素敏化剂格利酮类分别是通过PPARa和PPARγ调节生物活性的，双效的PPARa/γ激动剂芳香噁唑（aryloxazole） 衍生物适用于治疗高血糖症，从而为预防II型糖尿病患者的心血管疾病提供了好的药物。另外，作用于PPARα/β的双重抑制剂Netoglitazone也是较好的II型糖尿病的治疗药物。 Aryloxazole Netoglitazone 又如，作用于与叶酸系统相关靶酶的培美曲塞（临床用其二钠盐，pemetrexed disodium），对胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成酶（TS）、二氢叶酸还原酶（DHFR）、甘氨酸甲酰转移酶（GRAFT）以及5-氨基咪唑-4-甲酰氨基转移酶（AICARFT）等酶具有抑制作用，可很好的抑制嘌呤及嘧啶的生物合成途径，影响DNA的合成，因此活性高、抗瘤谱广，对许多肿瘤具有作用。也是世界上唯一治疗恶性胸膜间皮瘤(MPM)的药物。 Pemetrexed Sorafenib 通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路（包括RAF激酶FLT3和KIT受体酪氨酸激酶的既能抑制血管的形成又能直接抑制肿瘤细胞增殖苏尼替尼 乙酰胆碱酯酶受体抑制剂1 多靶点作用药物的设计方法及存在问题 虽然具有不少成功的例证，但多靶点作用药物的设计仍然存在着许多问题，由于缺乏相应的理论依据，多数此类药物都是在利用筛选法偶然发现的，也有部分是利用拼合法（也称药效团结合法）得到的，偶然性依然很大，因此寻找能够设计作用于多靶标作用药物的方法显得非常必要。 计算机辅助药物设计近年来发展迅速，已广泛用于药物设计中，有很多成功的例证。其中作为间接药物设计的药效团模型法（pharmacophore modeling）是对一系列活性化合物进行3D-QSAR分析研究，并结合构象分析总结出一些对活性至关重要的原子和基团以及空间关系，反推出与之结合的受体的立体形状