抗结核病与抗麻风病药-.pptVIP

抗结核药物发展史 德国细菌学家罗们特·科赫1882年发现结核杆菌 1944年发明第一种抗结核特效药链霉素 50年代发明异烟肼 60年代发明乙胺丁醇 70年代发明利福平等 全球结核病发病趋势 司帕沙星（sparfloxacin） 喹诺酮类抗菌药物 与其他抗TB药无交叉耐药 作为二线药物用于结核联合化疗，或用抗TB药耐药菌株感染。 对氨水杨酸 （para-aminosalicylic acid，PAS） 作用弱（为二线抗TB药） 特点 毒性小 单用耐药慢（4月产生） 作为联合化疗的辅助用药 * 抗结核病药及 抗麻风病药 中南大学药学院药理学系 陈小平 (Anti-tuberculosis and anti-leprosy drugs) 人口密集、HIV感染、耐药结核 抗结核病药 （Anti-tuberculosis drugs） 第一线药：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺 第二线药：卡那霉素、阿米卡星、对氨水杨酸、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、环丙沙星、氧氟沙星、氨硫脲、环丝氨酸、卷曲霉素、紫霉素等 异烟肼 （isoniazid, rimifon, 雷米封） 1952 年进入临床 是抗TB作用最强的首选药 抗菌作用及机制 选择性抑制和杀灭结核杆菌 作用强：MIC 0.025 mg/L，低浓度抑菌，高浓度杀菌（10 mg/L），易渗入巨噬细胞内 对繁殖期细菌作用更强（浸润性、急粟） 作用机理：经过氧化氢酶代谢活化 1）抑制胞壁分支菌酸合成，细胞丧失完整性、抗酸性和增殖力而死亡 2）抑制膜磷脂合成，膜通透性 ?，氨基酸、糖类、磷脂等丢失 耐药机制： 1. 过氧化氢酶减少、丢失，异烟肼 难以活化 2. 菌膜通透性降低，药物摄取减少 优 点 1、给药途径广：po、im、iv、腔内 2、穿透力强，体内分布广泛： 可透入细胞内，杀死巨噬细胞内TB 透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）、骨组织及淋巴结 脑脊液、胸水、腹水中均可达到治疗浓度 3、可产生耐药性，但无交叉耐药 1）耐药菌对人体毒力 ?，治疗仍有效 2）耐药不持久 3）与其他药无交叉耐药 4）合并用药，显著?其耐药发生 4、疗效好，毒性低 体内过程 吸收：快而完全，F为90%，1~2 小时达峰值浓度 t1/2 2~3 小时（慢代谢型） 分布：均匀Vd = 0.6 L/kg ，通透性好，可广泛分 布于脑、胸、腹膜腔、淋巴结和纤维病灶等，可进入乳汁和胎盘 代谢：肝乙酰化（快、慢型） 排泄：原型和代谢产物（乙酰异烟肼、异烟酸） 由尿排泄 异烟肼代谢 的二态分布 快代谢型（黄种人占50%）：乙酰异烟肼 ? ? 易致肝损害 异烟肼 乙酰异烟肼（肝损害） 乙酰化 （肝） 慢代谢型（黄种人占26%）：原型异烟肼 ? ? 神经系统毒性 ? 临 床 应 用 治疗各型结核的首选药，联合用药 1、急粟、结核性脑膜炎： 大剂量（10~20mg/kg/d） 口服或注射给药 2、普通结核： 晨起空腹顿服 (5mg/kg/d) 2~3次/w 较大剂量间歇疗法 1）周围神经炎 四肢麻木、肌震颤、痛觉过 敏、共济失调、肌萎缩等 原因：VitB6缺乏所致 与Vit B6结构相似，与后者同一酶系 与Vit B6结合（形成腙类化合物），排泄?， Vit B6利用 ? 不良反应 1. 神经系统 不良反应 2）CNS毒性：一般剂量 偶有失眠、头昏、轻度精神兴奋，可逐渐消失 大剂量（?500mg/d，或慢乙酰化型）可致精神失常（兴奋、神经错乱合惊厥） 精神病史、癫痫和嗜酒者慎用 谷氨酸 脱羧酶（Vit B6） ?-氨基丁酸 INH (-) 2. 肝毒性 快代谢型易见（为乙酰异烟肼所致） 一过性转氨酶 ?、胆红素血症、黄疸、肝小叶坏死 定期查肝功能，与利福平、吡嗪酰胺合用时尤应注意 3. 其他 偶见过敏反应、心动过速、性欲下降、男性乳房发育、甲状腺功能障碍等 药物相互作用 1、肝药酶抑制作用: 苯妥英钠、双香 豆素、交感胺的血浓度 2、Vit B6、皮质激素 本药疗效 3、乙醇增强其肝毒性 利福平（rifamp