【药理学教案】抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药.docxVIP

?第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药?[目的要求]1.了解胆碱酯酶水解乙酰胆碱的意义2.重点掌握新斯的明对骨骼肌、胃肠道和心血管的作用、用途、不良反应和禁忌证；毒扁豆碱的临床应用。3.掌握有机磷酸酯的中毒机制，阿托品和碘解磷定（氯解磷定）的解毒机制。[讲授重点]1.新斯的明的临床用途;2.毒扁豆碱的作用机制及临床用途3.有机磷酸酯类中毒的机制及其解救药[讲授难点]1. 新斯的明的作用机制2. 胆碱酯酶复活药碘解磷定、氯解磷定等的作用机制[教材] 药理学（第一版），周宏灏主编，科技出版社，2003，北京。第一节 胆碱酯酶(CholinesteraseChE)?乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase ，ChE, 真性胆碱酯酶)：为糖蛋白，存在于胆碱能神经末梢突触间隙及效应器接头，活性高，1个酶分子在1分钟可水解6×105 分子ACh分子 。ChE酶分子表面有两个能与ACh结合的活性部位，阴离子部位（带负电）含谷AA残基，羧基构成。酯解部位由丝氨酸残基上的羟基构成的酸性作用点，由组氨酸残基上的咪唑基构成碱性作用，两者通过氢键结合，增强了丝氨酸羟基的亲核活性，使之易与ACh结合。ChE 通过三个步骤水解ACh：①ACh季铵阳离子头，以静电引力与酶的阴离子部位结合，酶酯解部位丝氨酸羟基与ACh羰基碳结合。②ACh与ChE复合物裂解，释放胆碱和乙酰化ChE③乙酰化ChE迅速水解，分离出乙酸，恢复酶活性。假性胆碱酯酶 (Pseudocholinesterase PChE)存在于神经胶质细胞、血浆、肝、肾、肠及神经胶质细胞中，对ACh特异性低， 水解ACh的作用较弱。也可水解其他胆碱酯类，如琥珀胆碱,先天性缺少PChE的人琥珀胆碱易中毒第二节 抗胆碱酯酶药（Anticholinesterase Drugs）定义：能与AChE牢固结合，使AChE活性受到抑制，从而使胆碱能神经末梢释放的ACh 增多或堆积，产生拟胆碱作用，分为两类。易逆性抗ChE药：毒扁豆碱、新斯的明等难逆性抗ChE药：有机磷酸酯类一、 易逆性抗AchE药?[药理作用]1 眼： 缩瞳、调节痉挛、降低眼内压。2 胃、肠： ↑胃、肠平滑肌收缩,↑肠蠕动，促进肠内容物排出。3 ↑腺体分泌增加 （ 支气管、泪腺、汗腺、唾液腺、胃腺、小肠、胰腺等）。4 收缩支气管；5 泌尿系统：输尿管、逼尿肌收缩，膀胱括约肌松弛，增加排尿。6 心血管系统，拟胆碱作用，减慢心室频率。7 骨骼肌神经肌肉接头：①ACh↑ ② 直接兴奋骨骼肌（新斯的明）8 高剂量可引起中枢抑制或麻痹。[临床应用]1. 重症肌无力 ：新斯的明、吡斯的明、安贝氯铵2. 腹气胀和尿潴留：新斯的明（手术后或其他原因引起的）3. 青光眼：毒扁豆碱、地美溴铵4. 竞争性神经肌肉组滞药过量时解毒：新斯的明、依酚氯铵一、 常用易逆性抗AchE药新斯的明（neostigmine）特点：1.选择性高, 对骨骼肌,胃肠平滑肌作用强, 对腺体、眼、心血管、支气管作用弱。2. 属季铵化合物，口服吸收不规则，不易进入中枢和眼前房,对青光眼无效。用途：1. 治疗重症肌无力： 口服、皮下或肌肉注射。何谓重症肌无力? 〔属自身免疫性疾病，病人体内有抗ACh受体的抗体，(ACh受体的数目减少70 - 90％〕?　①↗ (-)AchE;?机理： ②－-- →直接(+)NM-R;　③ → 促进运动N末梢释放ACh?2．减轻腹气胀3．减轻术后尿潴留4．治疗阵发性、室上性心动过速。?5．解救非除极化肌松药中毒 如 筒箭毒碱?禁忌症：机械性肠梗阻、尿路闭塞、支气管哮喘等?不良反应：主要为胆碱能神经过度兴奋。毒扁豆碱（physostigmine）依色林（eserine）来源：原产于非洲，为毒扁豆中提取的生物碱，现为人工合成。用途：?1.治疗青光眼表7－1 毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的比较插入一只兔表7-2 常用抗ChE药用途的比较二、 难逆性抗胆碱酯酶药－有机磷酸酯类(7－3，7－4， 碘解磷定)(一) 难逆性抗胆碱酯酶药中毒机制：难逆性抗胆碱酯酶药主要为有机磷酸酯类（organophosphates），包括杀虫剂甲拌磷、对硫磷、内吸磷、乐果、敌敌畏以及化学毒气塔崩、沙林、梭曼等。它们与ChE结合后难以水解，使ChE长时间受到抑制而出现ACh大量堆积引起的毒性反应。若不及时抢救，磷酰化胆碱酯酶的磷酰化基团上的一个烷基或烷氧断裂，生成更加稳定的单烷基磷酰化胆碱酯酶或单烷氧基酰化胆碱酯酶，这种现象称为“老化”，此时即使再用胆碱酯酶复活药，也不能恢复酶的活性，需待新生成AChE才能水解ACh。由于AChE在几分钟或几小时内就会“老化”，因此解救有机磷酸酯类中毒，必须争分夺秒。(二) 有机磷酸酯类的急性中毒表现表7-1 有机磷酸酯类的急性中毒表现(三) 有机磷酸