化学药品药学研究的技术要求及常见问题分析和申报资料.ppt

? 国家食品药品监督局药品审评中心 原副主任、研究员 孔英梅 化学药物杂质的制订 1、安全性方面 2、生产可行性 3、药物本身的稳定性 （4）据“中国药典二部2005年版附录增订内容汇编”引出第四类溶剂概念 对ICH尚没有要求的但是结构与1.2类溶剂类似的有机溶媒亦应检查如:1.2—二溴乙烷等。 4.残留溶媒测定时，应采用易溶剂溶解样品 5.注意测定结果数据的积累 ①样品具有代表性（不同条件，不同规模） ②样品批次，反映出质和量 原料药质标中检查项 7、溶液的颜色、澄清度，溶液的PH值（原料药固有 性质） 8、干燥失重与水分：注意含结晶水的药品水份应有 高低限，遇热易变色或分解，药品采用卡尔一费 休氏水分测定法或减压干燥法。 9、据研究品种情况，以及工艺和贮藏过程发生变化， 有针对性地设置检查项目，如：含氟化合物中检 查含氟量，聚合物中检查平均分子量，甲丙氨脂 中检查氰化物，维生素E中检查生育酚，盐酸去氧 肾上腺素中检查酮体等等。 10、抗生素类或供注射用原料药，检查异常毒性，热 源降压物质，无菌等等。 幻灯片9.5（续） 制剂质标中的检查项 1、含量均匀度：口服固体制剂、粉雾剂或注射用无菌粉末，规格量小于10mg，主药含量5%以下，其它制剂标示量小于2mg或主药含量小于每个重量2%品种，对于药物的有效浓度与毒副反应，浓度比较接近或混匀工艺较困难的品种，每片（个）标示量不大于25mg，亦应检查含量均匀度。 2、溶出度（口崩片崩解度、缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂：释放度） 3、有关物质（重点考察降解产物） 幻灯片9.5.1 4、脆碎度（非包衣片，包衣片片蕊） 5、PH值（注射剂、其它液体制剂如：口服溶液） 6、不溶性微粒（100ml以上注射液） 7、异常毒性、降压物质、升压物质。 8、微生物限度检查 9、有机溶媒残留量（制剂工艺中采用有毒 溶剂应检查） 其它：处方中有抗氧剂，抑菌剂、稳定剂和增溶剂、眼用制剂中有防腐剂，口服溶液制剂、埋植剂和粘膜给药制剂等处方中加入影响安全和有效时辅料应视具体情况进行定量研究 检查项中主要关键问题之一 有关物质检查（包括异构体检查） 1、通常采用HPLC法，药典要求系统适用性试验 2、检查方法注意：专属性、灵敏度 专属性研究：⑴设法获得已知杂质作对照，可在原 料药中加入适量，证明能达分离。 如:BP美洛昔康 ⑵不能获得杂质或未知杂质，则可 用含杂质的样品（未精制或粗品） 进行试验，证明能达分离。 ⑶原料药经光照、高温、高湿等影响 或经酸碱加热、分解、氧化后的样 品进行试验，证明能达分离。 幻灯片9.5.2 检查项中主要关键问题之一 有关物质检查（包括异构体检查） 检测限（灵敏度）测定：一般为相当峰高三倍于基 线噪音时注入的供试品量 杂 质 测 定 方 法: ⑴杂质对照品法（外标法） ⑵加校正因子自身对照法 ⑶不加校正因子自身对照法 ⑷归一化法 幻灯片9.5.2（续） 幻灯片9.5.2.1 有关物质方法学研究中存在问题 一、验证的内容不全 二、验证的重点不突出 三、验证的方法不科学 有关物质检查方法学研究 专属性研究中存在问题： 1、破坏条件太剧烈，主药峰太低，提供的色谱图 主峰与降解物或降解物间分离不好，甚至主峰消失， 失去破坏性试验意义。 一般样品含量控制在80%—90%范围（归一化法） 主成份含量占绝大部分，已产生一定量的降解产 物与样品长期放置的降解情况较接近，此情况下，分 离度（专属性）要求更具有实际意义，因此具体品种 具体模索，初步试验了解样品对影响的因素，酸、 碱、氧化等条件基本稳定情况后，进一步调整破坏 试验条件，以充分反映出样品的分离的结果。 幻灯片