论文瑞舒伐他汀钙的及其中间体的合成.docVIP

瑞舒伐他汀钙及其中间体的合成 宋黄 （滁州学院材料与化学工程学院） 摘 要: 瑞舒伐他汀钙，其化学名称为(+)-(3R，5S)-双{7-[4-(4-氟苯基)6-异丙基-2-（N-甲基-甲磺酞胺基)嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-(E)-庚烯酸]半钙盐，它是阿斯利康(ASTRAZENECA)研发的第三代HMG-COA还原酶抑制剂，治疗高血胆固醇症、混合型血脂紊乱和单纯性高血脂甘油三脂症。本文主要是比较各种合成工艺路线，并指出其优缺点。 关键字: 瑞舒伐他汀钙 ； 优缺点 ；合成 ； 中间体 瑞舒伐他汀钙是日本盐野义制药株式会社在上世纪80年代末研制开发、筛选得到的一个氨基嘧啶衍生物。之后，As-traZeneca公司在除日本等东亚国家之外的世界范围内开发的新一代3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂，于2003年2月首次在加拿大上市,通用名为Rosuvastatin calcium，根据INN谐音，将其命名为瑞舒伐他汀钙，商品名为Crestor。本品具有降低LDC-C、升高HDL-C的作用,优于已上市的其他他汀类药物，耐受性与安全性好，被誉为“超级他汀”。近日，AstraZeneca公司的瑞舒伐他汀钙获FDA批准新的适应症,可用于降低患者脑卒中、心房纤颤(房颤)和动脉血管再生的风险。瑞舒伐他汀钙2009年全球的销售达到了62亿美元,较去年有32%的增长，已经成为了国内外争相进行仿制的对象。因此，对其生产技术的研究与开发具有重要的经济和社会效益。 瑞舒伐他汀钙的合成路线及优缺点 路线一(CN1340052A)[1]： P1P2是羟基保护基，P3是叔丁基。 在强碱存在下，氧化二苯基[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-（N-甲基-甲磺酞胺基)嘧啶-5-基甲基] 膦与2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧杂-4-基]乙酸叔丁酯反应。接着断开产物中的二羟基保护基，碱性水解叔丁酯基团，再成为钙盐，获得瑞舒伐他汀钙。 路线一中，合成膦化物（A）时反应周期长，收率低，同时要用毒性大，污染严重的PBr3[2]。 其侧链(B)的合成方法有多种（us5278313，EP0319847，US5399722，US5481009，US5998633，US6140527，EP0104750，WO0307733），但大都存在合成路线长（7-9步），中间体多为粘稠状物，需多步高真空（0.1mmHg左右），蒸馏和硅胶柱纯化，需哟过剧毒物氰化钾或氰化钠，产品纯度差，不稳定，难以工业化生产等问题。 路线二（US5260440）[3]： TBDMS是叔丁基二甲基硅保护基 路线三(WO2006091771)[4] 以（3R）-3叔丁基二甲硅氧基戊二酸单甲酯为原料制备（3R）-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸酯的方法[5]，主要路线如下（Y为羧基保护基团，TBS为叔丁基二甲基硅基，Ph为苯基）： 但是该方法要求羧基保护基团Y必须是较大的基团，以增加他所保护酯基的稳定性，提高第一步反应中单甲酯水解的选择性。如果羧基保护基团Y为甲基等较小 基团，将极大的增加单甲酯的水解难度，单甲酯水解产物收率低甚至不能得到。因此该方法制备成本高，不适合工业化大规模生产。 路线四（US5889562） 从(S)-3-羟基-4-氯-丁睛为起始原料，通过REFoRMATsKY[6]缩合得到含手性轻基的二拨物醋。再用硼氢化钠和三乙基(或甲氧基二乙基)硼烷进行手性还原，然后上丙酮叉保护，再将卤素基团(氯或溟)乙酞化，再将乙酞基水解得到侧链醇，最后由DMSO经草酞氯氧化得到叔丁醋侧链醛，其关键的合成步骤如下[7] 从(S)-3-羟基-4-氯-丁睛为起始原料，虽然通过Reformatsky反应，实现了简便的方法得到含有手性经基的二羰基物，但是由于其属于卤代物，成本还是偏高。 瑞舒伐他汀钙具有优秀的药效，通话四具备毒素作用低的特点，因此该药物具有广阔和灿烂的前景，希望大家不断革新技术，降低成本，提高产率。 参考文献 [1]　 侯立飞.降血脂药罗舒伐他汀[J].药学进展, 2004, 28(1): 48-49. [2]　 Rick Mullin. Battening The Hatches [J]. C EN, 2010, 88(49):14-21. [3] 安徽庆云医药化工有限公司：瑞舒伐他汀的合成方法：中国，CN1807418A[P]，2010-07-26 [4] 浙江宏元药业有限公司：瑞舒伐他汀钙中间体及制备瑞舒伐他汀钙中间体和瑞舒伐他汀钙的方法：中国，CN1807418A[P]，2012-02-22 [5] 荣国斌译，朱士正校，有机人名反应机理，华东理工大学出版社， 2003，438 [6] 重庆博