我国工业发酵中存在的共性技术问题和应对策略探讨.ppt

最后如何实现理论的工程化 规模 环境 时间 意想不到！ 现状 怎么做 怎么做 做足功课 关注过程 怎么做 交叉学科创新 应用技巧（个案）创新 交叉学科的团队 丰富经验的团队 企业专家 产学研 研究生 做足功课 全面设计 持之以恒 是有难度 做足功课 产品专家 技术工程专家 多学科专家 做足功课 微生物菌种 （基因）改良结果 不 能 只 关 注 产 物 利福霉素 S 利福平 利福喷丁 利福定 利福布丁 利福哌啶 利福美坦 利福昔明 利福拉齐 新利福霉素类化合物…… 联系方式 赵文杰 —— wejizhao@ * * * 菌种改造的基因工程技术 eryAI eryAII eryAIII AT ACP KS AT KS AT KR KR KS AT ACP KS AT KRO DH ER KR ACP ACP ACP KS AT ACP KS AT KR ACP TE Loading Module 1 Module 3 Module 4 Module 5 Module 6 Module 2 KR Lactonization 红霉素单组分产量提高 产生菌及遗传育种 新菌种的遗传背景缺乏 传统育种的效率 基因工程菌的放大 对于已经实现工业大规模生产的抗生素发酵产品，其生产菌的基因已经过较长时期的持续改造，用传统常规方法再次改造菌种，菌种水平难以得到进一步提升； 对某些经过国内外长期研究开发而进展不大的品种，这些菌种的遗传稳定性极高，用一般传统选育技术很难对其性状造成改变。 培养基的质控、配方优化及三废 培养基质量控制 发酵生产水平和成品质量易受发酵原材料影响而波动 培养基成分的易得性、质量可控性（化学成分的确定性）和成本 “精细”有机氮源的质量指标 不同厂家来源的玉米浆对发酵产量的影响大 现行指标少，控制困难 培养基优化方法 单因素法 多因素优化法 正交设计 均匀设计 单纯形法 响应面法 发酵工艺放大技术 —— 代谢流 逐级放大 多级发酵 代谢调控 过程优化 摇瓶 小型发酵罐 中、大型发酵罐 pH、温度、溶氧 罐体（径高比）、搅拌、通气 补料 发酵调控 培养基质控 多组分调控 发酵工艺的快速建立、优化和工业化放大还缺乏系统的理论支持，许多技术还处于经验和半经验阶段。 由于微生物代谢系统的复杂性和自主性，以及对代谢和遗传背景的了解有限，使通过发酵完成代谢产物的过量产生和积累，充分发掘菌种发酵水平和组分控制，遇到极大困难。 这也是当前发酵过程中能源、物质资源消耗高，生产效能低，难以实现绿色发酵的关键所在。 生物合成途径 ～ 高速公路网代 谢 流 ～ 车流量反 应 速 率 ～ 车子速度酶 的 活 力 ～ 城市节点的警察代 谢 分 支 ～ 高速公路交汇处 生物合成途径：或清或不清代谢流的核心是反应速率提高酶的活力增加产量酶活的测定正确吗？至少不是全部车流量～ 警察的测速和自助摄像？ 提取精制 清洁生产技术降低有机溶剂的使用及废溶剂的处理量 提取阶段是微生物产品生产过程中损失最大的阶段，大量的废弃物，如菌渣、发酵废液、提取废液、提取后废弃的有机溶媒等对环境污染严重。 传统的提取技术复杂的工艺流程、对产物分离的回收效率的局限，大量有害有机溶媒的使用，能耗巨大无法实现清洁化生产。 代谢流研究 高通量菌种筛选 小 试 (50L) 中 试 (12m3) 生产规模 (120m3) 跨尺度相关分析和差异分析 宏观 代谢流分析 计算流体力学 研究 计算、发酵罐设计 验证、代谢流研究 验证、代谢流研究 计算、发酵罐设计 高产菌种选育 生产菌种质保体系 企业缺 —— 产品专家 交叉学科专家 经验丰富又脚踏实地专家 国内外的药典标准差异 引领杂质的研究和控制 A1a CH3 CH=CH C2H5 Alb CH3 CH=CH CH3 A2a CH3 CH2-CH(OH) C2H5 A2b CH3 CH2-CH(OH) CH3 B1a H CH=CH C2H5 B1b H CH=CH CH3 B2a H CH3-CH