【药理学】第六版课件_第35章 肾上腺皮质激素类药物.pptVIP

* * 第三十五章 肾上腺皮质激素类药物Adrenocortical hormones drug 制作：肖 逸 目的要求： 了解内源性皮质激素的分泌、调节、分类；促皮质激素及皮质激素抑制药；盐皮质激素。 掌握糖皮质激素类药物的抗炎、抑制免疫、抗休克作用机制；不良反应及其防治、作用特点及临床应用。 一．概述： 肾上腺皮质分泌--甾体化合物，受垂体前叶ACTH调节，包括三类： ①盐皮质激素：球状带，醛固酮等； ②糖皮质激素(glucocorticoids.GC)：束状带，氢化可的松和可的松。  ③性激素：网状带。 (一)糖皮质激素生理效应：1．糖代谢：维持正常糖代谢。2．蛋白质代谢：引起负氮平衡。3．脂肪代谢：促进分解并抑制合成。4．水盐代谢：生理量远较醛固酮弱。5．允许作用：对组织细胞的间接作用。6．核酸代谢：影响三大物质代谢的基础。 (二)药理意义： 生理量主要维持机体正常功能，超生理量可产生显著药理作用。 自发现可的松对类风湿性关节炎的良好疗效后，逐渐得到广泛应用。 改造氢可结构合成多种重要激素类制剂。 二．构效关系：基本结构为甾核。（一）活性结构： ①C3酮基、C4－5双键和C20羰基； ②糖皮质激素C17有OH，C11有0或OH；盐皮质激素C17无OH，C11无O或有O但与C18相连。 （二）结构改造： 引入双键(C1－2)、甲基使稳定性提高、抗炎作用增强；引入氟则抗炎作用更强。 三．体内过程： 1.吸收：口服与脂溶性成正比，肌注与水溶性成正比；皮肤、结膜等可吸收。  2.分布：蛋白结合率高(CBG)，可达饱和。  3.代谢：4－5位还原、3位酮基羟化；合成激素不易灭活，T1/2长。 肝、肾功不全者Δ4还原酶活性降低、甲亢时该酶活性升高。 可的松和泼尼松需转化才有活性。 药酶诱导剂和抑制剂可影响其代谢。 4．排泄：小便排出，大部为代谢失活物。 四．激素基本作用机制：  主要通过与激素受体结合而发挥。 G-R约800个氨基酸构成，含激素结合区、DNA结合区及抗原决定区。（G-Rα与经典作用有关、G-Rβ与病理状态有关） G-R与热休克蛋白90(HSP90)、HSP 70等结合成复合体，处于非激活状态； GC和G-R结合，发生构象变化，暴露出分子内部的DNA结合区--激活； 进入胞核，DNA结合区与靶基因GRE结合，改变转录，影响RNA和蛋白质合成。 GRE： 正性GRE(+GRE)：可诱导一些如抑制组胺、激肽等的蛋白质合成； 负性GRE(-GRE)：可减少某些特异蛋白质如IL、TNF等的合成； 其双重作用产生生理或药理效应。 五．药理作用与临床应用：(一)抗炎作用：1．抗炎作用特点： ①作用强大：减轻、改善早期（或急性）炎症症状；防止晚期（或慢性）炎症后遗症。 ②无特异性：抗各种炎症。 ③可局部应用。 2．抗炎作用机制：  ①抑制或对抗有关细胞因子： IL类、TNF、巨嗜细胞集落刺激因子等。  ②抑制炎症介质生成： 白三烯、PG；缓激肽；NO。 ③诱导炎细胞凋亡。 ※ 其他抗炎作用及其进展。 3．应用：（1）严重感染：常作辅助治疗。（2）防止重要器官受损：消炎止痛、防止瘢痕和粘连、炎症后遗症。（3）其它：局部应用。 (二)免疫抑制作用：1．作用环节：抑制免疫反应各阶段。 2．作用机制： ①抑制抗原吞噬和处理； ②影响淋巴细胞；  ③干扰补体参与免疫反应；  ④抑制免疫性炎症反应。 ※ 其他相关研究进展。 3．临床应用： ①过敏反应：缓解症状、减轻损害；易致副作用，一般过敏疾病不用。 ②自身免疫性疾病：类风湿、红斑狼疮、剥脱性皮炎、肾病综合征等。 ③器官移植的排斥反应。 (三)抗休克作用：1．作用机制： ①与抗炎、抑制免疫有关。 ②减少心肌抑制因子形成。 ③扩张痉挛血管和增强心肌收缩。  ④抗毒：提高机体对内毒素耐受力。 ⑤抑制体温中枢、有退热作用。2．临床应用：各类休克，疗效差别大。 (四)其它作用： 1.血液和造血系统： ①对血小板减少性紫癜等有较好疗效。 ②增加中性粒细胞，缓解再障。  ③减少淋巴细胞，急淋有一定疗效。  2.中枢：提高兴奋性、降低兴奋阈值。 3.消化系统：可诱发或加重溃疡病。 六．不良反应： (一)类皮质功能亢进综合征： 1．水盐代谢紊乱：类醛固酮样作用。  2．三大物质代谢紊乱：类皮功亢进，如糖尿、皮肤变薄；满月脸、水牛背；多毛、痤疮等；蛋白质分解加重尿毒症；负氮平衡致发育障碍、骨质疏松，注意补