【药理学】第六版课件_第47章 抗恶性肿瘤药.pptVIP

目的要求： 了解抗恶性肿瘤药的作用机制与分类、联合用药原则。 掌握抗恶性肿瘤药对细胞增殖动力学的影响（周期特异性及周期非特异性药物）；常用抗恶性肿瘤药的主要作用特点及临床用途。 一.抗肿瘤药物的概论 【抗肿瘤药物的基本作用】 肿瘤细胞特点: 与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制。 诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用。 【细胞增殖动力学】 细胞增殖动力学的基本概念 细胞增殖动力学研究细胞群体的生长、繁殖、分化和死亡等动态变化规律。 1．增殖细胞群 系肿瘤细胞中能不断按指数分裂增殖的细胞。 生长比率(growthfraction，GF)。分裂增殖的细胞在肿瘤全细胞群中的比率称生长比率。 　增长迅速的肿瘤，GF较大(接近1．0)，对药物较敏感；增长缓慢的肿瘤、CF值较小 (0．5～1．0)，对药物较不敏感。 早期肿瘤GF值大；晚期肿瘤GF值小。 细胞增殖周期 　 肿瘤细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间。 （1）．M期 又称有丝分裂期， 此期细胞的生物合成功能极低， 此期完结时，增殖细胞分裂成两个子细胞；→进入增殖周期， →则暂时静止。 （2） G1期 又称DNA合成前期， 　 自上次细胞分裂终结到开始合成DNA。 G1期为S期准备条件。此期长短各异；增殖活动快者，G1期较短，增殖过快者则几乎无G1期。 （3）．S期 又称DNA合成期， 此期主要合成新的DNA，在此期内染色体的数目倍增，形成新的染色体。 此期约占细胞增殖周期的1／4～1／3。 （4） ．G2期 又称DNA合成后期， 此期DNA合成停止，为细胞进行丝状分裂(M期)做准备， 时间较短，约占增殖周期的1／5。 2．静止期(Go期)细胞 此期细胞有增殖力，但暂不增殖，是肿瘤复发的根源。 3.无增殖力细胞(已分化细胞) 有生理功能，但无增殖力。 　抗肿瘤药通过影响细胞周期的生化过程或调控机制而发挥抗肿瘤作用。 根据药物对肿瘤细胞增殖周期的影响分类： 周期特异性药物与 周期非特异性药物 (1)周期特异性药物： 主要杀灭增殖周期中某一类细胞群， 如甲氨蝶呤、巯嘌呤、阿糖胞苷等作用于S期，长春新碱作用于M期，紫杉醇作用于M和G2期。 (2)周期非特异性药物 可杀灭增殖周期中的各期细胞，如烷化剂,抗肿瘤抗生素。 二【抗肿瘤药物的作用机制】 干扰核酸生物合成 干扰蛋白质合成与功能 嵌入DNA干扰转录过程 影响DNA结构与功能 影响激素平衡 (一)影响核酸(RNA和DNA)合成的药物： 这类药物能特异性地影响体内相关重要代谢物质如叶酸、嘌呤、嘧啶等的作用，干扰核酸尤其是DNA的生物功能，使肿瘤细胞不能进行分裂，最后导致细胞死亡。 ①二氢叶酸还原酶抑制药(抗叶酸制剂)。如甲氨蝶呤等； ②阻止嘧啶类核苷酸生成药(抗嘧啶药)，如氟尿嘧啶等； ③阻止嘌呤类核苷酸生成药(抗嘌呤药)，如巯嘌呤等； ④抑制核苷酸还原酶药，如羟基脲； ⑤抑制DNA多聚酶药，如阿糖胞苷等。 (二)直接破坏DNA的药物 烷化剂（环磷酰胺、塞替派 、白消安、卡莫司汀 等） 抗肿瘤抗生素（博来霉素、丝裂霉素） 金属化合物类（顺铂、卡铂） 喜树碱类 　本类药物能破坏DNA，对各期细胞均有杀伤作用，属周期非特异性药物。 (三) 嵌入DNA干扰转录RNA的药物 如放线菌素D、柔红霉素、多柔比星等。 　　能嵌入到DNA双螺旋链中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶(G-C)碱基对之间，阻碍RNA多聚酶(转录酶)的功能，抑制RNA的合成，特别是mRNA的合成，从而妨碍蛋白质合成。 (四) 干扰蛋白质合成的药物 这类药物作用于蛋白质合成的不同环节： ①影响纺锤丝的形成； ②干扰核蛋白体功能； ③干扰氨基酸供应抑制肿瘤细胞的生长繁殖。 ①影响纺锤丝形成和功能的药物，如长春碱类、鬼臼毒素类、紫杉醇等； ②干扰核蛋白体功能的药物，如三尖杉酯碱； ③影响氨基酸供应的药物，如L-门冬酰胺酶。 (五) 激素类 Hormones　and　Related　Agents 内分泌腺体及生殖器官的肿瘤与体内相应的激素平衡失调有关（如乳腺癌、前列腺癌等），若能改变体内环境，解除失调，可达到抑制肿瘤生长的目的。 激素类药物的抗肿瘤作用一般具有一定的选择性。 强的松、强的松龙 对急性淋巴细胞性白血病疗效好，缓解快，常与长春新碱等合用。 对恶性淋巴肉瘤、霍奇金病、慢性淋巴细胞性