原料药有关物质研究培训d.ppt

有关物质研究的特点及研究思路 有关物质的研究与控制是国内药品研发工作中的主要薄弱环节之一。 药物中的杂质指所有影响药物纯度的物质，包括有机杂质、无机杂质和残留溶剂。 无机杂质和残留溶剂的研究及检测方法相对比较成熟，方法的通用性比较强，控制标准也比较明确，从技术审评实践来看，无机杂质和残留溶剂在申报注册药物中已得到了较好的研究与控制。 与无机杂质及残留溶剂比较，有机杂质(即有关物质)的研究与控制要复杂得多，在杂质的分离鉴定、杂质来源分析、杂质安全性研究、杂质限度确定等方面，都需要结合药物的结构特点、制备工艺、贮藏稳定性、临床应用特点等进行大量的深入细致的研究工作。 有关物质的研究与控制目前仍然是国内药品研究工作中的主要薄弱环节之一。 杂质来源 杂质可以分为工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等）、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等。按照其毒性分类，杂质又可分为毒性杂质和普通杂质等。 杂质还可按其化学结构分类，如其它甾体、其它生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物等。 杂质来源 杂质可以分为工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等）、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等。按照其毒性分类，杂质又可分为毒性杂质和普通杂质等。 杂质还可按其化学结构分类，如其它甾体、其它生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物等。 有机杂质 包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或未知的、挥发性的或不挥发性的。由于这类杂质的化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物质。 无机杂质 是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，这些杂质通常是已知的，主要包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其它残留的金属、无机盐、助滤剂、活性炭等。 在杂质研究时，应根据具体的生产工艺，对原料药制备过程中涉及到的无机物进行检测，根据整个研发过程中的实验室规模、中试规模样品的实测情况，对催化剂、重金属等无机杂质带入成品中的可能性进行评估，就质量标准中是否收载这些无机杂质检测项目进行必要的讨论说明。 残留溶剂是指在原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂，其研究可参考有机溶剂残留量研究的技术指导原则。 对映异构体杂质属于杂质范畴，有关此类杂质的研究将在手性化合物研究指导原则中另行规定。 在药品质量研究方面，国内的研究水平与欧美等发达国家的原研药尚存在一定差距。这种差距，在原料药方面主要表现为有关物质的研究与控制水平；在制剂方面，除杂质的研究与控制外，差距还包括溶出度研究水平。 药物颜色——有关物质控制的方法之一 药物本身的化学结构。有颜色药物的分子结构中一般具有不饱和碳链和不饱和碳环的共轭体系，颜色的深浅又与N、S、O 等杂原子在这些共轭体系中的原子种类和数目有关。（1201-A粗品的颜色变深，找了很多原因，最终才确定就是O的引入造成的，目前已经得到彻底解决。经常遇到药物颜色变深，就想到用活性炭、氧化铝等脱色剂脱色，很多时候效果不理想，应该找出颜色变深的原因，针对其原因采取合理的措施） 制备工艺中的杂质也是药物颜色的重要引入因素。另外部分药物在放置过程中，由于氧化、水解，络合、聚合等原因使药物的颜色逐渐加深，如见光易变色的药物维生素C、磺胺嘧啶、硫酸链霉素、葡萄糖、喹诺酮类药物等。 药物颜色检查的意义 颜色（溶液的颜色）检查是药物纯度检查的重要指标。（1201精制举列说明） 控制生产过程中可能引入的微量有色杂质； 控制在贮藏过程中产生的有色杂质。 目前多国药典如中国药典（CP）、美国药典（USP）、英国药典（BP）和日本药典（JP）等都收载药物颜色或溶液颜色检查项目。 国内外药物颜色的研究方法及其特点 中国药典1990 年版规定了两种溶液颜色检查方法，即对照比色法和分光光度法，2000 年版中国药典中又增加了色差计法。 药物颜色研究的一般原则 一般来说，对于注射用原料药、易变色的非注射用途原料药，以及溶液剂和注射剂，均应进行颜色或溶液颜色检查。溶剂尽量选择水，辅助以酸、碱或有机溶剂。一般易溶于水的药物，供试液浓度应尽量选择在0.05-0.1g/ml 之间。（我们应该对我们的原料，中间体，产品进行颜色检查，如果发现颜色异常，则需进一步验证，） 无机杂质的分析方法 对于采用新生产工艺生产的新药，鼓励采用离子色谱法及电感耦合等离子发射光谱－质谱（ICP-MS）等分析技术，对产品中可能存在的各类无机杂质进行定性、定量分析，以便对其生产工艺进行合理评价，并为制定合理的质量标准提供依据。（要求有点高，1：分析技术，2：质量标准） 通常情况下，不挥发性无机杂质采用炽灼残渣和重金属检查法进行检测。某些金属阳离子杂质（银、铅、汞、铜、镉、铋、锑、锡、砷、锌、钴与镍等）笼统地用重金属限