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现代生物技术的发展和生物医药 华 子 春 南京大学医药生物技术国家重点实验室 基因工程和蛋白质工程药物 基因工程：将不同生物的基因在体外经人工剪切组合，然后转入到微生物或细胞内，并使转入的基因在细胞内表达，产生所需要的蛋白质 蛋白质工程：用基因工程方法生产自然界没有的、经过人工理性设计和改造的、性能更加优良的蛋白质。 基因工程技术和重组基因工程药物的诞生 1972年 基因工程技术诞生 基因工程表达体系： 细菌（大肠杆菌）、酵母、昆虫细胞、哺乳动物细胞、 昆虫、转基因动物（乳腺反应器）、转基因植物 1982年 医药生物技术崛起 重组人胰岛素上市 t-PA、EPO, etc. 基因工程药物的现状 2007年全球医药市场达到6750亿美元左右，增速为5-6%，其中生物 制药市场收入为450亿美元，增速为13-14% 。 生物药占医药产业8.8-10%，其中美国市场占62%，欧洲占25%， 日本占7%。 美国已产业化的基因工程药物200种，占药品总销售额的10%。 我国生物技术药物研究和开发起步较晚，已有20多种基因工程药物和 疫苗上市，正在进行临床试验的品种近100种。 2005年我国医药生物技术产品总销售额达到350亿元。 生物药物 生物药物：蛋白质、抗体、核酸、糖治疗剂、基于细胞或组织的治疗剂 已批准的生物药物: 超过250个，包括重组\血产品、单克隆抗体和重组疫苗 药物应用最多的为重组蛋白质和抗体 年销售额? 40 亿美元的基因工程药物 至2008年底，FDA 共批准99种生物技术药物上市 2007年29/110种生物技术药物的销售额超过10亿美元 2007年销售额超过40亿美元的药物有16种，基因工程药物占据7种： 1. 治疗非霍奇金淋巴瘤的 anti-CD20 抗体 Rituxan 2. 治疗乳腺癌的anti-EGFR II 抗体 Herceptin 3. 治疗肿瘤放化疗后出现的白细胞减少的 G-CSF 4. 治疗肺癌、乳腺癌和结直肠癌的 anti-VEGF 抗体 Avastin 5. 治疗类风湿关节炎的 anti-TNFα抗体Enbrel、Remicade 生物制药发展迅速 2008年美国处于临床试验的生物技术药物 全球基因工程药物市场的增长率 基因工程药物的生产 现有的基因工程表达体系： 细菌(大肠杆菌)； 酵母； 昆虫细胞 昆虫生物反应器(家蚕)； 哺乳动物细胞； 转基因动物(乳腺生物反应器)； 转基因植物 大肠杆菌表达体系 优点： 基因组清楚 生长周期短 价格低廉: rhinsulin:$400/g, rbGH:$11.6/g 通用性好,易于放大生产 缺点： 表达产物易形成不溶性的包涵体,无生物活性 不能进行糖基化修饰等 昆虫细胞与昆虫表达系统 优点： 能翻译后修饰；蛋白质能正确折叠； 表达水平较好； 棒状病毒对人无损害； 缺点： 使用历史较短； 生长慢； 培养基昂贵； 含有免疫宿主蛋白； 糖基化形式不同； 哺乳类病毒可以感染此类细胞。 昆虫虫体表达系统： 表达水平高（2-10倍于细胞培养） 分离纯化难度大； 昆虫（家蚕）饲养要求高，GMO的问题等。 哺乳动物细胞表达体系 优点： 蛋白质能够正确折叠和翻译后修饰； 有长期的、良好的正规使用纪录； 对大的、复杂的蛋白质的生产是唯一的选择； 缺点： 培养基昂贵； 生长缓慢； 含有免疫物质或抗原； 需要深入的鉴别； 精制手续复杂； 产品昂贵。 转基因动物生物反应器 优点： 可表达复杂、巨大的蛋白质； 表达水平高； 蛋白质折叠正确，有翻译后修饰； 易于放大； 费用低廉： 缺点： 正规使用的经验很少； 是否易于被病毒感染尚为未知数； 表达水平不稳定； 周转期限长； 精制方法尚需研究； 生产周期不能确定； 有关农场的eGMP生长尚存在问题； 转基因动物 能够制作含有人类免疫系统的转基因动物，用于生产移植用器官 转基因植物生物反应器 优点： 开发周期较转基因动物短； 种子易于保存； 易于放大； 表达量高； 无植物病毒影响人类； 生产费用低； 缺点： 存在新的污染问题； 翻译后修饰与动物不同； 含有可能出现的免疫物质或抗原。 2000年：6个产品在Ⅱ期临床；转基因烟草：人用溶酶体酶； 转基因玉米：β-葡萄苷酸酶；转基因马铃薯：重组霍乱疫苗。 核 酸 药 物 基 因 治 疗 生物技术与生物医学材料 生物医学材料的修饰和复合: 蛋白质、 基因、 细胞; 更