药理学---肾上腺皮质激素类药.ppt

医学课件 肾上腺皮质激素类药物  一、肾上腺皮质激素分泌与调节(adrenocortical hormones)-甾体类化合物 盐皮质激素—球状带分泌15% （醛固酮；去氧皮质酮等） 糖皮质激素—束状带分泌78% （氢化可的松；可的松等） 性激素—网状带分泌 7% （雄激素；少量雌激素） 肾上腺皮质 二、化学结构及构效关系 肾上腺皮质激素维持生理功能必需基团 基本结构为甾核 C3的酮基 C4-5的双键 C20的羰基 糖皮质激素化学结构 C17上有-OH，C11上有= O或-OH； C1-2的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱 C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱 盐皮质激素化学结构 第一节 糖皮质激素 一、体内过程 口服、注射均可吸收 短效制剂口服1-2小时起效，作用持续8 -12小时 90%以上与血浆蛋白结合 80%与皮质激素转运蛋白（CBG）结合 10%与白蛋白结合 人工合成品与CBG结合较少(70%) 主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合部分一起由尿排出 可的松与泼尼松须在肝内分别转化为氢化可的松与泼尼松龙而生效 严重肝功能不全者须给予氢化可的松与泼尼松龙 与肝药酶诱导剂合用需加大皮质激素剂量 二、作用机制 经典甾体激素作用原理 基因效应：糖皮质激素受体介导 糖皮质激素受体(GR) 由约800个氨基酸构成 其C端(τ 2 区)与GCS结合； 中央两个锌指各结合4个半胱氨酸，为 DNA结合区 N端的功能区τ 1与DNA结合后的转录性基因转移活化及与其他转录因子结合有关 激素结合功能区τ 2与进入核内及形成二聚体有关 GR未活化时与一大分子蛋白质复合物结合 组成：两个分子的热休克蛋白90 (Hsp90)； 抑制性蛋白 作用：维持受体的折叠状态，利于糖皮质激 素与GR结合； 避免GR未活化时与靶基因DNA发生反应 GR受体激活后的反应 GCS与GR结合→Hsp90被解离→GCS-GR复合物活化 →进入核内与靶基因启动子序列的糖皮质激素反应成分（GRE）或负性糖皮质激素反应成分（nGRE）结合→相应转录增加或减少→通过mRNA影响蛋白质合成→效应 GR— Hsp90（胞浆、无活性）  GCs ↘ ↘Hsp90 （可重新利用） 　　 GCs—GR （活化型）进入胞核 －－－－　 －－－－－－－－－－－－－－－－ 　　　　　　与靶基因启动子（promoter）序列 　 的糖皮质激素反应成分（GRE） 　 结合， 或与负性糖皮质激素 　 反应成分（nGRE，-GRE）结合。 　  mRNA 转录↑或↓, 　↓ 　影响介质蛋白合成（细胞因子，炎症介质及一氧化氮合酶） 图34-2 糖皮质激素对基因转录的影响 三、药理作用 1、对代谢的影响：(小剂量；生理剂量） 1）糖代谢 升高血糖（糖原合成 ） 2）蛋白质代谢 负氮平衡（淋巴和皮肤等组织蛋白质分解增加，合成抑制） 3）脂肪代谢 促进四肢皮下脂肪分解，脂肪重新分布 4）水电解质代谢 潴钠排钾；利尿；低血钙 2.抗炎作用（治疗量；药理剂量） 特点: 强大、非特异性、只抗炎不抗菌，只是提高机体对炎症的耐受能力。 非特异性： 1）对各种原因所致炎症（物理、化学、生物、免疫等）都有强大的抗炎作用。 2） 炎症的不同时期： ①早期： 利端：炎症初期红、肿、热、痛症状减轻。 弊端：因抗炎不抗菌，容易导致感染扩散。 ② 晚期：利端： 抑制炎症后期肉芽组织生成，防止瘢痕形成。 弊端：抑制炎症后期肉芽组织生成，延缓创口愈合。 作用机制 1）抑制炎性介质的产生与释放 诱导淋巴细胞合成脂皮素-1→抑制磷脂酶A2 （PLA2 ）→ 影响花生四烯酸代谢→炎症介质 PGE2、PGI2、LTA4等↓→抗炎。 2）抑制细胞因子的产生抑制粘附因子的产生 GCS抑制 IL-1, 2, 5, 6, 8; TNFα ,GM-CSF等细胞因子的分泌，并影响其生物效应，而这些因子能促进白细胞向炎症部位游走。 3）抑制NO生成：诱导型NO合酶