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无标记相互作用分析在基础临床研究中的应用： 揭秘背后的故事 发现与环境毒素摄取有关的受体 • 采用无标记相互作用分析区分在细胞依赖研究中具有相似功能的受体所扮演的角色 C u bi li n和me g a li n具有广谱配体的特异性 并且一直以来被认为是清道夫受体 它们近来被鉴定确 ， 。 认为C la ra细胞分泌蛋白 C la ra Ce ll Sec ret o ry Prot e in CCS P 的受体 CCS P因为能与多氯联苯代谢物 （ ， ） 。 Polychlorinated biphenyl metabolites PCBs 结合 因此其病理意义受到广泛关注 多氯联苯是工业上使用 （ ， ） ， 。 的化学制剂 虽然已被禁用多年 但至今仍可在人体组织中检测到 因此 Cubilin和megalin有可能在摄入CCSP ， ， 。 ， 结合的PCBs方面起作用。 柏林分子医学Max-Delbrueck中心的Thomas Willnow和同事所组成的小组利用无标记相互作用分析技术发现 cubilin与CCSP之间存在高亲和力结合 而一旦将cubilin与受体拮抗剂RAP 13 进行预先孵育 这种结合则受到 ， （ ） ， 阻滞 13 然而 CCSP并不能与megalin结合 尽管功能研究数据显示抗megalin抗体也能阻断CCSP的内化 （ ）。 ， ， 。 结合功能研究和Biacore检测的数据可以推测一个双受体系统模型 其中CCSP与cubilin结合 而其摄取则受到 ， ， megalin的调节 作者猜想PCBs的组织摄取和毒性可能部分因为PCBs能将生理配体从CCSP上取代下来 从而进 。 ， 入表达有内源性CCSP受体的cubilin和megalin的细胞体内。 Reference 13. Burmeister, R. et al. A two-receptor pathway for catabolism of Clara Cell Secretory Protein in the kidney. J. Biol. Chem. 276, 13295-13301 (2001). 治疗方案和临床实验 优化融合药物的性能 • 选择融合伴侣 构建候选药物共轭物 根据临床效果优化载体相互作用的模式 ， ： 药物治疗效果会受到机体清除功能的影响 对抗肾脏快速清除的一种有效办法是将药物与大分子如白蛋白 。 进行偶联 虽然共轭连接使药物存留在血液循环中的时间得到延长 但是值得重视的另外一点是 一旦药物与 。 ， ， 血浆蛋白结合 势必可能会阻碍其与靶标分子的相互作用 因此 延长清除时间和将药物从被占据的载体上以 ， 。 ， 合理的速度解离两者之间存在平衡。 南三藩市Genentech的Mark Dennis和同事利用无标记蛋白相互作用分析 根据肽链与白蛋白亲和力的大小 ， 对肽链进行评级 14 具有高亲和力的