聚乙二醇重组人生长激素注射液的研制与开发.pptVIP

内 容 PEG 化学修饰可改善蛋白质性状 分子量和分子结构式 在rhGH N-末端氨基上共价结合1分子的分子量约为45kDa 的分支型PEG 分子 PEG-rhGH 分子式：(CH2CH2O)nC1000H1544N264O305 (其中n=904-909 ) PEG-rhGH 分子量为64.9kDa 等电点：5.20±0.20 最大吸收波长：277nm PEG-rhGH 药代动力学参数 * 聚乙二醇重组人生长激素注射液的研制与开发 长春金赛药业有限责任公司 2009年8月 长效生长激素研制的必要性 1 PEG 化学修饰介绍 2 PEG-rhGH 临床前研究数据 3 PEG-rhGH 临床试验数据 4 长效生长激素研制的必要性 国内市场目前以常规重组人生长激素 (rhGH) 粉针剂为主，临床使用存在的缺陷： 需每天注射一次 rhGH 治疗疗程长 粉剂药品溶解过程复杂，有潜在二次污染危险 ——导致依从性差，临床疗效不佳 目前生长激素使用存在的问题 对rhGH 治疗的患者进行长期随访发现1 23%接受rhGH注射治疗的儿童患者每月会漏打至少三针 在两年的治疗期里，13%的儿童患者会漏打一半以上的处方剂量 临床证据2显示，50%以上的患者没有严格遵守治疗方案 1. Desrosiers P, et al. Pediatr Endocrinol Rev 2005; 2 Suppl 3: 327-31. 2. Smith SL, et al . Arch Dis Child. 1993; 68: 91-93 短效生长激素依从性差 只需每周注射一次，从而改善患者用药依从性，提高药物长期疗效 临床适应症 用于内源性生长激素缺乏所引起的儿童生长缓慢 给药方法与疗程 每周皮下注射一次，疗程3月-3年 金赛聚乙二醇化rhGH 注射液(PEG-rhGH) 聚乙二醇化学修饰介绍 分子结构式 HO-(CH2CH2O)n-H2CH2OH 分子量 几百-几万不等 用于生物制药的的PEG分子量通常在几百-20000之间 PEG 分子特点 无生物活性 无毒、免疫原性弱 通过肾脏或者肝脏完整的被机体清除 经FDA认证可以用于药物食品及化妆品 聚乙二醇 (Polyethylene Glycol，PEG) 性质不稳定 易被蛋白水解酶降解 体内半衰期短 潜在的免疫原性 水溶性显著改善 免疫原性降低 稳定性增加 循环中滞留时间延长 蛋白水解作用减少 肾脏的清除率降低 药代动力学改变 基因工程使多种多肽和蛋白质成为新的药物制剂 PEG 化学修饰 产品名称/代号 制剂形式 适应症 使用方法 上市时间 上市国家 制造公司 Pegasys ? （ PEG-interferon alfa-2a)1 在IFNa-2a上连接1个40KD的mPEG 丙型肝炎 每周注射1次 2002年 瑞士 Roche PEG-Intron? (PEG-interferon alfa-2b)2 在IFNa-2b上连接1个12KD的mPEG的一组组合物，其中HIS34位点≥50% 丙型肝炎 每周注射1次 2000年 美国 Schering-Plough Neulasta? (PEG-G-CSF, pegfilgrastim)3 在G-CSF的N末端连接1个20KD的mPEG 化疗过程中粒细胞减少症 每疗程注射1次 2002年 美国 Amgen Adagen? (PEG-adenosine deaminase)4 5KD的mPEG连接 儿童严重联合免疫缺陷疾病 (SCID) 每周注射1次 1990年 美国 Enzon Oncaspar? (PEG-aspargase)5 5KD的mPEG连接 急性淋巴细胞性白血病 每周注射1次 1994年 美国 Enzon PEG-growth hormone receptor antagonist (Pegvisomant, Somavert ?)6 在GH拮抗物上连接5个5KD的mPEG 肢端肥大症 每天注射1次 2002年 德国 Pfizer 1. Reddy KR,et al. Hepatology 2001,33:433-43 2. Ira M. et al. Hepatology. October, 2007. 46(4): 971-981 3. Holmes FA, et al. J. Clin. Oncol. 2002,20:727-731 4. Bory C, et al. Adv Exp Med Biol 1991,309A:173-176 5. Graham ML. Adv Drug Deliv Rev 2003,55