进行二维相关谱）和质谱等研究，以确证该中间体的结构。.pdfVIP

结构研究：一般应进行红外、紫外、核磁共振（碳谱、氢谱，必要时 进行二维相关谱）和质谱等研究，以确证该中间体的结构。 理化常数研究一般包括：熔点、沸点、比旋度、溶解度等。 质量研究一般包括：性状、异构体、有关物质、含量等。 4.2 已知结构的关键中间体 一般情况下应对其理化常数、质量（定性、定量）进行研究，根据结 构确证研究的需要，提供相应的结构研究资料。 理化常数测定一般应包括：熔点、沸点、比旋度、溶解度等，并与文 献报道的有关数据比较。 质量控制一般包括：性状、异构体、有关物质、含量等。 结构研究：如果因终产品结构确证的需要，应对其结构进行确证，并 应与有关的文献资料进行比较。 4.3 已知结构的一般中间体 一般情况下应对其理化常数进行研究，并与文献资料进行比较，同时 还应对其质量进行研究，并根据结构确证研究的需要，提供相应的结构研 究资料。 理化常数测定一般包括：熔点、沸点、比旋度、溶解度等。 质量研究一般包括：采用 TLC、HPLC 、GC 等方法，对其在反应过程 中进行定量或定性控制。 结构研究：如果由于终产品结构确证研究的需要，应对其结构进行确 证，并应与有关的文献资料进行比较。 4.4 中间体的再精制 7 对于不符合标准的中间体，应对其再精制的方法进行研究。 5、工艺的优化与中试 在原料药的工艺研究中，工艺的优化与中试是原料药制备从实验室阶 段过渡到工业化阶段不可缺少的环节，是考察该工艺能否工业化的关键。 原料药制备工艺优化与中试的主要任务是：（1）考核实验室提供的工 艺在工艺条件、设备、原材料等方面是否有特殊的要求，是否适合工业化 生产；（2）确定所用起始原料、试剂及有机溶剂的规格或标准； （3）验证 实验室工艺是否成熟合理，主要经济指标是否接近生产要求；（4）进一步 考核和完善工艺条件，对每一步反应和单元操作均应取得基本稳定的数据； （5）根据中试研究资料制订或修订中间体和成品的分析方法、质量标准； （6）根据原材料、动力消耗和工时等进行初步的技术经济指标核算；（7） 提出“三废”的处理方案；（8）提出整个合成路线的工艺流程，各个单元 操作的工艺规程。一般来说，中试所采用的原料、试剂的规格应与工业化 生产时一致。 从动、植物中提取的有效单体和通过微生物发酵获得原料药的实验室研 究和中试与合成药物相关单元操作要求基本相似。 在工艺优化和放大过程中，中试规模的工艺在药物技术评价中具有非常 重要的意义，是评价原料药制备工艺可行性、真实性的关键，是质量研究的 基础。药物研发者应特别重视原料药的中试研究，中试规模工艺的设备、流 程应与工业化生产一致。 原料药的工艺优化是一个动态过程，随着工艺的不断优化，起始原料、 试剂或溶剂的规格、反应条件等会发生改变，研发者应注意这些改变对产 8 品质量（如晶型、杂质等）的影响。因此，应对重要的变化，如起始原料、 试剂的种类或规格、重要的反应条件、产品的精制方法等发生改变前后对 产品质量的影响，以及可能引入新的杂质情况进行说明，并对变化前后产 品的质量进行比较。 6、杂质的分析 原料药制备过程中产生的杂质是原料药杂质的主要来源，通过对工艺 过程中产生的杂质进行详细的研究，药物研发者可以对工艺过程中产生的 杂质有全面的认识，为终产品的质量研究提供信息。这里所述的杂质不包 括终产品的降解物。 制备过程中产生的杂质主要有： （1）起始原料引入的杂质 （2）副产物，如异构体 （3）副反应产生的杂质 （4）残留溶剂、试剂和中间体 （5）痕迹量的催化剂 （6）无机杂质 杂质的研究参见《化学药物杂质研究的技术指导原则》。 7、“三废”的处理 在原料药制备研究的过程中，“三废”的处理应符合国家对环境保护 的要求。在工艺研究中需对可能产生的“三废”进行考虑，尽可能避免使 用有毒、严重污染环境的溶剂或试剂，应结合生产工艺制订合理的“三废” 处理方案。