同种抗原依赖性因素在慢性排异反应中的作用课件.pptVIP

* 同种抗原依赖性因素在 慢性排异反应中的作用 解放军总医院泌尿外科 董隽 慢性排异反应又称慢性移植器官功能不全，其发展速度较慢，可以从数月至数年不等，主要表现为管腔结构的狭窄以及由血管内膜平滑肌细胞增生而导致的动脉、小动脉的闭塞。 二种因素参与慢性排异反应的发生发展过程：同种抗原依赖性因素，它主要由早期移植物急性免疫损伤，以及晚期不断发展的宿主同种异体反应所致；同种抗原非依赖性因素，它是由移植前后与供体相关的一些因素（如缺血再灌注损伤）、巨细胞病毒感染、代谢因素等构成。 以下几种情况可导致慢性排异反应的增加，（1）急性排异反应发生后，（2）免疫抑制治疗不当，（3）HLA错配的增加，这些均提示了同种抗原依赖性因素在慢性排异反应中的重要作用。实际上在HLA完全相同的同种异体移植中，如果没有其它危害因素存在，移植物可以无限期存活。以下将介绍同种抗原依赖性因素在慢性排异反应中的作用。 HLA配型的作用 供受体HLA完全匹配的尸体肾移植，移植肾半数存活期明显高于供受体HLA不匹配的尸体肾移植，由此认为慢性排异反应至少部分是由于同种抗原依赖性因素所介导。多中心的研究发现：每一个HLA的错配可以导致移植物长期存活率下降5%，而在HLA完全错配者移植肾20年存活率只有13%。 一组从未发生过急性排异反应及急性肾功能衰竭的肾移植病人，2年时常规进行移植肾活检，结果发现：HLA错配者移植肾组织学上存在着不同程度的慢性移植肾病，而在HLA无错配者无上述表现。在动物实验中，同基因移植器官很少出现类似于同种异体移植器官慢性排异反应时出现的变化。 免疫抑制剂应用不当 人们很早就认识到，免疫抑制剂应用不当是急性排异反应的危险因素，但现在发现其同样是慢性排异反应的危险因素，这可从免疫抑制剂依从性差的病人、试图减少环孢素A剂量的病人、或放弃激素治疗的病人上得出结论。 两项在儿童及成人的大宗病例研究发现，肾移植术后1年时环孢素A浓度低于5mg/kg/d是一个危险因素。一项研究将100例肾移植患者随机分为二组，一组在4个月内逐渐将激素用量减至0，另一组维持激素用量不变，虽然停用激素组并未出现急性排异反应次数的增多，但该组血肌酐逐渐增高者明显高于对照组（维持激素治疗组），病人对免疫抑制剂依从性差也被一系列研究认为是引起慢性排异反应的诱因。 急性排异反应的作用 早期可逆转的急性排异反应可能是慢性排异反应同种抗原依赖性因素中最重要的一个。一项研究显示：肾移植术后1个月内无急性排异反应，其移植肾1年存活率为86%，而对于术后1个月内发生1次以上急性排异反应的移植肾，其1年存活率只有62%。 慢性排异反应引起的移植物丢失与急性排异反应的发生次数有着直接的联系，另外晚期发生的急性排异反应（60天后）较早期发生的急性排异反应（60天内）更易导致慢性排异反应的发生，同时较重的急性排异反应更易导致慢性排异反应。 细胞免疫反应的作用 如存在合适的共刺激信号，现认为T细胞识别同种抗原是引起免疫排异过程的最主要因素，它最终可以导致慢性移植物丢失。现已明确至少有二种虽不是相互排斥但却独立存在的同种抗原识别路径，每一个途径可以产生不同系列的T细胞克隆。 直接途径是T细胞识别供者抗原提呈细胞表面完整的同种MHC，间接途径是T细胞识别来源于供体MHC并被受体抗原提呈细胞提呈加工的多肽。目前认为急性排异反应主要由直接抗原识别途径所介导，而间接途径通过Th2CD4+淋巴细胞在慢性排异反应发生上起主要作用，并进而刺激一系列细胞因子、生长因子及同种抗体的产生。 T细胞共刺激通路的作用 现已明确T细胞需要两个独立的信号才能完全活化。第一个信号由T细胞受体与抗原提呈细胞上的MHC+多肽的复合物结合后提供，第二个是共刺激信号，由一个或多个T细胞表面受体与它们在抗原提呈细胞上的特别配体结合后提供。 虽然有多个受体：配体之间的作用可以给T细胞提供共刺激信号（CD2：LFA-3，LAF-1：ICAM-1），但目前了解最多的共刺激信号是有关T细胞表面分子CD28与它的任何一个配体B1或B2的结合。CD28与B1或B2的结合可以被重组的融合蛋白CTLA4Ig所阻断，并且应用大鼠慢性排异反应模型，在移植的同时予CTLA4Ig可以防止慢性排异反应的发生。 *