HCV治疗的新方法：RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂.pdfVIP

维普资讯 生命的化学 2007年27卷3期 ●技术与方法 CHEMISTRYOFLIFE2007，27(3) ·25l · 文章编号：1000—1336(2007)03—0251—03 HCV治疗的新方法：RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂 张秀杰 韩晓峰- 欧阳红生 (吉林大学畜牧兽医学院，长春 130062； 北京大学化学与分子工程学院，北京 100871) 摘要：丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus，HCV)感染呈世界流行趋势，50％感染者转变为慢性肝炎，部分发展为肝硬化、肝细胞 癌，给人类健康带来了极大危害。目前，没有疫苗研制成功，现有的HCV治疗药物普遍存在局限性，或者有一些药物没有发挥 应有的作用。因此，开发新型、安全有效的抗HCV药物成为迫在眉睫的问题。NS5B蛋白是HCV复制的核心物质，具有RNA依 赖的RNA聚合酶(RdRp)功能。研发有效的NS5B抑制剂，从而阻断病毒的复制，成为许多科研机构及制药公司的研究热点，有 一 些NS5B抑制荆已进入临床实验阶段。 关键词：丙型肝炎病毒(Hcv)；RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)；抑制剂 中图分类号：Q26 丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus，HCV)是引起人 宿主信号肽酶和病毒编码蛋白酶的作用下，多聚前体 类慢性肝炎的主要病原体之一，其感染呈世界流行 蛋 白分解生成结构蛋 白、非结构蛋 白以及连接结构蛋 趋势。1999年世界卫生组织统计，全球大约有一亿 白与非结构蛋白的小分子膜蛋白P7。结构蛋白包括核 七千万人感染HCV，占全世界人 口的3％，超过感染 心蛋白C、表面糖蛋白E1、E2，非结构蛋白包括NS2、 HIV的人数。大约 50％HCV感染者转变为慢性肝炎， NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5Bt”。这些非结构蛋 15％-20％发展为肝硬化和肝细胞癌 。在美国，HCV 白具有催化或调节HCV基因组复制、促进前体多聚蛋 感染是肝移植的主要原因，给人类健康带来极大危 白的分解等功能。 害。HCV是单股正链RNA病毒，基因突变频率较高， 2．NS5B蛋白 细胞模型与模式动物进展缓慢，这些都使得疫苗的开 2．1NS5B蛋白生化性质 NS5B蛋白位于前体多聚蛋 发困难重重，至今还没有疫苗研制成功。 目前常用的 白的羧基末端，由1773个碱基编码的591个氨基酸构 HCV治疗方法包括0c一干扰素(IFN一0c)与利巴伟林联合 成，分子量大约 65kD，属膜结合蛋 白，可 以通过 C 使用，或聚乙二醇0c一干扰素(PEG—IFN一0c)与利巴伟林 端21个疏水性氨基酸与膜结合，是HCV复制的核心 的联合使用，但大约只有50％的人可获得持续的抗病 物质，具有 RdRp的功能。全长的NS5B蛋白已经从 毒反应，而且其昂贵的费用及毒副作用都是不容忽视 昆虫细胞、大肠杆菌表达体系中表达、纯化出来，在 的，所 以迫切需要开发一些更安全有效的抗病毒药 体外具有以RNA为模板合成 RNA的功能，但其很难 物。NS5B蛋白是HCV复制的核心物质，具有RNA依 溶解且活性较低。Lohmann等 和Yamashita等 发现， 赖的RNA聚合酶 (RdRp)功能，可以作为抗病毒药物 去掉C末端的21个疏水性氨基酸，可以使NS5B溶解 的靶位点。 性及体外活性大大提高，虽然这21个疏水性氨基酸是 1．病毒的基因组 病毒在体内复制必不可少的。未被HCV感染的细胞不 HCV属黄病毒科，基因组全长约为9．6kb，可分 会表达NS5B；因