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药物毒代动力学的研究目的 生理学方面：肝脏是经口服或腹腔给药后，含药血液第一个分布的器官，最易直接受原形药物的影响，通常使肝脏处于具有潜在毒性作用药物最高浓度中。此外，肝脏是体内药物生物转化的初级器官，具有对药物代谢的首过效应，部分药物经过代谢形成毒性物质； 形态学方面：中央小叶有最高浓度的生物转化酶系细胞色素P450，成为大量药物和其他化学物质生物转化的场所，该区域具有最强的解毒作用，由此也可成为药物在肝内经过细胞色素P450代谢生成毒性产物的最初靶位。 1、通过给药剂量、药物体液浓度和毒性反应三者关系探索，阐明引起实验动物毒性的量效关系和时效关系； 2、结合药物毒性研究中出现的毒性效应与最终结果间关系，预测药物毒性作用的靶器官，并解释中毒机制；最终为预测临床用药安全性提供实验依据； 3、明确重复用药对动力学特征的影响； 4、明确药物本身还是某种特定代谢产物引起的毒性反应； 5、探索毒性反应种属间差异的关系，以明确动物毒性剂量和推荐临床剂量之间的关系，为临床安全用药提供依据。 药物通过胃肠道吸收多数是被动转运形式，因此只有脂溶性大、解离度小的药物容易被吸收。在误用药物的解救时，常采用的方式之一是设法减少药物脂溶性，或增加解离度，以减少吸收增加排泄。 气体药物经由肺部与经由小肠吸收的显著差别是不存在速率限制。首先，气体和挥发性溶剂为非离子型分子，可以不考虑其酸碱性和脂溶性；其次，覆盖于肺泡的上皮非常薄、毛细血管紧贴肺细胞，经吸入的药物非常容易通过；最后，血液流经整个肺部毛细血管网只要3/4秒，经由肺部吸收的药物可迅速被血液从局部除去。 皮肤具有较好的屏障作用。医学教育网搜集整理药物经皮吸收第一相为透过角质层，是经皮吸收的关键；第二相为透过表皮层。 机体总体液可分为三个区域：分别为血浆、组织间液和细胞內液；药物主要是与血浆蛋白结合、肝脏和肾、脂肪和骨髓等组织中储存。 生物转化：是药物作为外来活性物质进入体内后，机体通过肝脏或其他部位的酶对药物进行结构修饰，以减弱其药理或毒理作用，并增加其水溶性以便加速从体内排泄的过程。药物的生物转化分为两步进行：第一步是氧化、还原或水解，使多数药物灭活；第二步是结合，药物与体内物质结合后，使药物活性降低或灭活，并使其极性增加。 药物的排泄途径：尿液（最有效）、胆汁和乳汁等。 （1）不良反应主要有胃肠道功能紊乱，如恶心、呕吐、腹泻以及皮疹等，本品与青霉素有部分交叉过敏反应，本品对肾毒性轻微，对肾脏功能几乎无影响。 （2）食物不影响吸收总量，但宜空腹服用，以达预期疗效。 （3）注射剂有含精氨酸和碳酸钠者，含精氨酸者对于心、医学|教育网肾功能不全者不易引起钠潴留，应用中适当选用。 可有GPT、GOT、LDH、AL-P、BUN及血清肌酸酐升高。有时血清胆固醇、甘油三酯、血清肌酸磷酸激酶、尿酸升高。对发生嗜酸性白细胞增多、血红蛋白减少、血清钠降低等症患者，应仔细观察，发现异常应停药，进行适当处置。 有时可有面部发烧、潮红、心慌、发热感、心动过缓、胸痛等。还可有头重、头痛、眩晕、全身倦怠、恶心、呕吐、胃部不适、腹痛、便秘、尿频、肿胀、步履蹒跚等。有时皮肤可出现皮疹、瘙痒。 由于本品可引起眩晕，故服用本品期间不可从事高空作业、操纵机器等有危险的工作。 妊娠或有可能妊娠及授乳的妇女、严重肝功能损害的患者禁用本品。动物实验表明，本品可使新生仔体重增加受到抑制，并向母乳中转移，还可引起GPT、GOT升高。 老年患者不宜过度降压，应从小剂量20mg/d开始，密切观察患者病情，慎重给药，出现不良反应或血压过低时，应减量（1/2）处置。小儿使用本品的安全性尚未确定。 15～30%病例出现不良反应，以消化道反应最为常见，包括恶心、呕吐、食欲不振、腹部绞痛，一般不影响治疗；神经系统症状有头痛、眩晕，偶有感觉异常、肢体麻木、共济失调、多发性神经炎等，大剂量可致抽搐。少数病例发生等麻疹、潮红、瘙痒、膀胱炎、排尿困难、口中金属味及白细胞减少等，均属可逆性，停药后自行恢复。 （1）静脉给药的不良反应。 最严重的为癫痫发作和周围神经病变。后者主要表现为肢端麻木和感觉异常。某些病例长程用药时，周围神经病变持续。其他常见的不良反应有： 胃肠道症状，恶心、呕吐、腹部不适、腹泻、口腔金属味； 可逆性粒细胞减少； 红斑疹、荨麻疹； 中枢神经系统症状，如头痛、眩晕、晕厥、共济失调和精神错乱； 局部反应如血栓性静脉炎； 其他有发热、尿色发黑，可能为本品代谢物所致，似无临床意义。 （2）口服时的不良反应。 肠胃道症状，如恶心、厌食、呕吐、腹泻、中上腹不适、腹部痉挛、便秘。 口腔：偶有口腔明显金属异味、舌苔厚、医学|教育网舌炎和胃炎，可能与念珠菌急剧增长有关。 血液系统：可逆性粒细胞和红细胞减少。 心血管：心电图T波平坦。 中枢