大容量注射剂质量风险分析与质量风险控制方法.docVIP

大容量注射剂质量风险分析与质量风险控制方法 一、大容量注射剂的剂型特点 和其他无菌制剂相比，大容量注射剂的特点在于体积大，导致： (1)发生微生物污染、内毒素污染和微粒污染后对使用者的后果更严重； (2)降低微生物、内毒素和微粒污染的技术复杂性较高； (3)厂房面积大且高，维持厂房洁净度的难度大、成本高； (4)生产设备体积大且固定，需要在线清洁和消毒灭菌； (5)工艺管路和在线清洁消毒管路并存，连接复杂，发生污染和交叉污染的(6)大规模地处理物料和包装材料，生产周期较长，发生微生物污染并在生产 GMP的很多基本要求，以及对无菌制剂的特殊 二、生产工艺流程 大容量注射剂的生产工艺流程图（略） (一)原料称重在D级区进行。应设计有足够大的待称重原料和己称重原料的存放场地。称量应由中间控制人员对称好的物料及重量进行双重。技术先进的企业已采用(二)配制1．浓配和稀配我国大部分企业采用浓配一稀配两步。通过加入活性炭粉末于热的浓溶液中，①活性炭中的可溶性杂质将进入药液而无法②容易污染洁净区和空调净化系统。从风险一利益角度，更合理的配制工艺是一步配制。2．一步配制法目前工业发达国家已普遍取消了加活性炭浓配一过滤一稀配的传统工艺，而采(三)过滤大容量注射剂通常采用孔径为O．22微米的弹筒式终端过滤器，并配合使用适当应在使用前后对终端过滤器进行完整性试验，如发泡点试验，以确保过滤效果。也0．22微米终端过滤器以进一步降低使用过程中过滤器破损的风险。(四)灌封1．洗瓶和洗塞洗瓶通常采用粗洗一精洗工艺。粗洗常用毛刷刷洗或超声波清洗，以去除瓶内应对精洗后的输液瓶进行可见异物检查。丁基胶塞使用前应由洗塞机进行清洗，必要时加入一定量的甲基硅油进行硅化。经清洗的胶塞如不立刻使用应灭菌。应采用纯蒸汽，以过度杀灭程序进行灭菌。对胶塞的灭菌有两种形式：在洗塞机内在线灭菌和装袋后在灭菌釜内灭菌。①在线灭菌使用具备在线灭菌的洗塞机时，可采用在线灭菌。该类洗塞机与22微米除菌过滤的空气将胶塞吹干、冷却。完成后A级层流下装入无菌塑料袋中存放。由于最后包装染菌的风险较高，胶塞存放时②装袋后灭菌经清洗的胶塞，在防止微粒污染的措施下装入可通透水蒸汽的塑料袋中并密封，两种灭菌工艺都应经过验证。2．灌装与压塞灌装和压C级背景下的A级层流下进行。应采用自动灌装和压塞机完成灌装和压塞过程。应对灌封环境进行动态监控。3．轧盖轧盖会产生大量金属微粒，对洁净区环境产生影响，故轧盖间的设计应保证压D级区的，也有设计在紧邻灌装间的c级区内的。从c级，这样可以共用一个人员更衣通道，但应做到以下两①轧盖机和灌装机应分置于两个房间。②轧盖间对灌装间为相对负压；或者轧盖机安装在有足够排风的装置内，该装置对其外围环境为相对负压。可采用其他防止微粒污染风险的措施，但应通过验证证明其有效性。通常铝盖生产的最后清洗和包装应在D级区进行，铝盖的卫生洁净是有保证的。轧盖工序应监控铝盖的扭力矩。在完成轧盖进行灭菌前，应根据需要取样监测产品灭菌前微生物污染及污染菌(五)灭菌灭菌区应限制无关人员进入。产品应在规定时间内进行灭菌。产品灭菌主要有蒸汽灭菌和过热水喷淋或过热水浴三种。①蒸汽灭菌采用清洁蒸汽(工业蒸汽经过滤除去铁锈等异物)为加热介质。冷却介质为经②过热水喷淋采用纯化水为直接接触产品的介质。在灭菌腔室中加入一定量的纯化水，通过循过热水浴与过热水喷淋相同的加热一冷却原理。区别在于产品完全浸没在水中。国际上普遍要求具有防止灭菌后产品二次污染微生物的措施，主要方法有：①蒸汽灭菌采用的冷却介质为经消毒处理的水，消毒方法主要是化学消毒法，lOppm以上并至少保持1小时，可以杀灭生长态②过热水灭菌采用的冷却介质即经过腔室热交换器冷却热交换器③如果能对所有产品进行检漏，确保有密封缺陷的产品能被剔除，则可不控制(六)灯检通过灯检剔除个别有异物的产品。应通过生产工艺及其控制保证产品中有异物(七)包装产品经贴标签、装箱后成为成品。包装线最重要的是防止混淆。应确保标签正为防止混淆，包装区应防止无关人员进入。 大容量注射剂因加工处理的物料量大，在布局时应注意生产现场有足够的空间图传统灌封工艺包括洗瓶，灌装，加塞三个步骤。通常洗瓶结束到密封完成需要C级背A级保护暴露的容器和药液。输液瓶经最终清洗后由A级层流保护的传送 大容量注射剂质量保证的重点在于无菌保证、细菌内毒素和微粒污染的控制。无菌保证的风险主要来自以下四个重要方面，即：①产品灭菌前微生物污染水平②灭菌工艺的可靠性③容器密④无菌保证管理体系每个方面都包含有多个常见的风险因素。具体的风险因素，不同的企业和生产(一)无菌保证风险与质量风险控制点1．产品灭菌前微生物污染水平产品灭菌前通常都存在一定程度的微生物污染，污染的程度用一瓶产品或单位(1)原材料和包装材料中的微生物存在于原材料和