防御素在先天抗病毒免疫中作用及其意义.pdfVIP

防御素 在 先天抗病毒 免疫中的 作用 及其意义 1 Mary E. Klotman, Theresa L. Chang 摘要 : 防御素是由白细胞和上皮细胞产生的 抗微生物多肽, 在先天免疫中起重要作用。 关于防御素的抗病毒作用 机理的最新 研究进展表明它们在抗病毒防御中起双重作用, 即直接作用于病毒粒子和宿主细胞。 本综述侧重于 论 述哺乳动物防御素的抗病毒活性和 作用机理及其临床意义。 了解防御素在抗病毒先天免疫中的功能对病毒性疾病 的预防和治疗具重要意义。 在获得 性免 疫应 答发 生前 ,先天 免疫 系统 构成 了抵 御 广泛 微生 物的 第一 道防 线。Toll 样受 体(TLR ) 是模式 识别 受体 , 在先 天 免疫应 答中 起重 要作 用 。 它们在 先天 免疫 应答 中作 为启动 子 , 使 寄主 能够 识 别病 1 2 原体相 关分 子模 式 (PAMP ) 。而 抗微 生物 多肽 的功 能是作 为先 天免 疫的 重要 效应子 。 先 天免 疫的这两个 3 ,4 重要组 成部 分 在 病毒 感染 的控制 中所 起到 的作 用 , 近年来 已有 文献 报道 。在本综 述中 , 我们 讨论 了抗微 生物多 肽 的 抗病 毒活 性。 防御素 和cathelicidin 等 抗微 生物多 肽 (信息 框1 ) 主 要 是由白 细胞 和上 皮细 胞 产 生 5 - 8 的小分 子。 这些 肽对 诸如 革兰氏 阳性 和革 兰氏 阴性 细菌、 真菌 和病 毒等 微生 物具广 谱作 用 。 防御 素 的抗 病毒活 性在1986 年首 次报 导 (参 考文 献9 ), 而最近 已有研 究揭 示了 其抑 制病 毒感染 的复杂多重机 理。 防 御素可 以通 过直 接作 用于 病毒粒 子阻 止病 毒感 染 , 或通过 影响 靶细 胞间 接干 扰病毒 感染 。 此外 , 防 御 素可 由细胞 因子 或TLR 的 激活 诱导产 生, 进而 调节 获得 性免疫 应答 。本 综述 将着 重讨论 哺乳 动物 防御 素的 抗 病 毒功能 , 并 重点 介绍 关于 其抗病 毒活 性的 分子 机理 及其潜 在临 床意 义的 最新 研究进 展。 信息框1 其他抗微生 物多肽的抗病毒活性 同防御素一样,其他抗微生物多肽也具有广谱而多样的抗有包膜和无包膜病毒活性。其抗菌作用机理是多重而 复杂的,包括直接作用于病毒粒子,以及作用于靶细胞,影响先天免疫和获得性免疫。 8 Cathelicidin 是另一类重要的哺 乳动物抗微生物多肽 。人cathelicidin LL37 在嗜中性粒细胞和众多粘膜上皮细胞高 表达。LL37 的表达为组成型或 应答炎症刺激的诱导型。 与防御素类似 ,LL37 也具有趋化活性和通过受体介导的细胞 信号通路的改变而介导的其他活性。 107 已有研究证明,LL37 及其鼠同源体,cathelicidin 相关抗微生 物多肽(CRAMP )能抑制牛痘病毒复制 。LL37 的抗牛痘病毒活性不受盐浓度影响。 用LL37 处理的牛痘病毒发生了形态改变, 表明LL37 可能对病毒粒子有直接效应。 更重要的是,CRAMP 缺陷型小鼠已经证明了cathelicidin 的生 理作用。与作为对照的野生型小鼠相比,这些小鼠接触 牛痘病毒后,发病率或死亡率较高。 同时, 研究人员也对其他物种的抗微生物多肽的抗HIV 活性 进行了研究。 高浓度的indolicidin , 一种牛cathelicidin , 108 在体外对HIV 有直接抑制效应 。Dermaseptin S4 、caerin 1.1 、caerin 1.9 和maculatin 1.1 是从两 栖类动物皮肤中分离的 , 109 110 抗微生物多肽,能在病毒侵入前或期间阻断HIV 感染,干扰 病毒粒子 。此外,这些两栖类抗微生物多肽能抑制 单核细胞衍生的、树突状细胞介导的T 细胞反式感染。 哺乳动物 防御素概述 分类和 结构 防御 素是 富含 半胱氨 酸的 阳离 子肽 ,具 β- 折叠结构??由 在半 胱氨 酸残基 间形 成的3个 分子 内 7 , 10 二硫键 维持 其稳 定性 。 根据 其 二硫 键 在 六个 保守 的半胱 氨酸 ?基 间 的 分布 差异, 哺乳 动物 防御 素分 为 α- , 1 西奈山医学院传染病科医学系 ; 通讯地址:BOX 1090, 1 Gustave L. Levy Place, New York 10029, USA. ; 通讯作者 :Mary E. Klotman ; 电子 邮箱:mary.klotman@mssm.edu ; doi:10.1038/nri1860 - 1 -1 6 2 4 β- 和 θ- 防御素3个