小檗胺及其衍生物抗肿瘤作用及机制研究进展.pdfVIP

天津医药 2012年 l2月 第 4O卷第 】2期 l273 doi：10．3969~．issn．0253-9896．2012．12．036 综述与讲座 小檗胺及其衍生物抗肿瘤作用及机制研究进展 王巨存 冯亦颖 胡永成 张桂贤 胡人杰 关键词 小檗胺 癌 药物疗法 综述 小檗胺 (berbamine，BER)系 自清热燥湿、泻火解毒中草 1．2 EBB抗肿瘤活性 EBB是一种小檗胺 的衍生物 ， 药黄芦木(BerberisamurensisRupr．)根中提取的一种双苄基 0．625—40 mol／LEBB对人乳腺癌 MCF一7细胞具有细胞毒 异喹啉类生物碱 (分子式cHN：O，相对分子质量608．71，结 作用 ，且随剂量增加 ，对细胞生长抑制作用更加明显，72h 构式见图 1)，不溶于水 ，溶于乙醇等有机溶剂 ，其盐酸盐微溶 Ic50为 (13．O±3．7)Ixmol／Lt”]。EBB明显抑制人 白血病 K562 于水(小于30g，L)，作为升白细胞药已长期应用于临床 ，不 细胞和人卵巢癌 Es一2细胞增殖 ，72hIC 分别为 (8．22± 良反应较小。BER具有多种药理作用 ，如抗炎、免疫调节f1_、增 1．67)mg／L 。 加心肌收缩性瑚、预防心肌缺血再灌注损伤 【等。近年来研究 1．3 BBD3与BBD9抗肿瘤活性 BBD3与BBD9是 BER的 发现小檗胺及其衍生物，如 O一(4一乙氧基)一丁基一小檗胺 衍生物。BBD3对多种人类恶性黑素瘤细胞(A2058、A375、 (EBB)、4一氯苯甲酰小檗胺 (BBD9)等(结构式见图1)，能有 G361、SK—MEL一28及 SK—MEL一5)和人类前列腺癌细胞 效抑制多种肿瘤细胞的增殖。现就小檗胺及其衍生物的抗肿 (DU145)的增殖具有抑制作用 ，其 Ic 是 BER的6倍ll51。 瘤作用及其机制综述如下。 BBD9是一种小檗胺衍生物，研究发现 BBD9对 Raji、L428、 Namalwa和Jurkat4种淋巴瘤细胞的增殖具有时间一剂量依 1 小檗胺及其衍生物抗肿瘤活性 赖的抑制作用，72hIC∞分别为0．9、1．16、1．21和 1．24mgL／[61。 正常组织的生长是细胞增殖、分化和凋亡相互协调的过 BBD9对伊马替尼耐药 K562细胞 (K562／IR)体内外均能起 程。这种平衡一旦被打破将导致细胞的恶性转化 ，肿瘤细胞 效，抑制p210(Bcr-Ab1)、IKKe~表达和胞浆核因子(NF)-KBp65 的不受调控增殖即是其典型特征之一。抑制肿瘤细胞的增殖 向胞核转位，并激活凋亡、坏死、自噬等多条死亡通路旧。 是抗肿瘤药物的基本作用。 1．4 其他小檗胺衍生物 Bcr—Abl络氨酸激酶抑制剂依马 1．1 小檗胺抗肿瘤活性 研究表明，BER以时间一剂量依赖 替尼的出现使慢性粒细胞性白血病的治疗取的了重大成功， 方式抑制多种肿瘤细胞的增殖 ，如高转移性乳腺癌MDA— 但耐药性也严重影响了临床治疗。为解决这一问题，Xie等ll剐 MB一231细胞 ，其 24、48、72h的半数抑制浓度 (Ic)为51．6、 合成了一系列小檗胺衍生物 ，其中2e、2g、3f、3k、3q和 3u(见 32．5、13．7txmolL／，MDA—MB一435S细胞 的 IC5o则为 42．3、 图1)对依马替尼耐药的K562细胞显示了较高的抗肿瘤作 34．3、25．0i,~mol／L4[1。BER在 10—80~Imol／L浓度范围内对人非 用 ，48h的IC5o为0．36～0．55I~mol／L，而小檗胺的IC50为8．9 小细胞肺癌 (NSCLC)A549细胞具有时间一剂量依赖性的抑 mo此。BER酚羟基经糖基化修饰后