紫杉醇微乳制备的优化筛选方法.pdfVIP

维普资讯 ■ 研中国发科技聚成果焦20＼07年第＼04期编＼辑章＼廉E—＼ma_llzh@lcstaorgc．n 紫杉醇微~Lt1]备的优化筛选方法 文 ／昊科暮 刘祥疆 张 垣。 张 爱 (北京大学药学院药剂学系，北京 100085) 紫杉醇 (paclitaxe1)是一种从红豆杉科红豆属 (Taxus) 即通过配制预乳化浓缩液，临用时乳化这种简单的策略 ，可 植物树皮中分离的二萜类化合物。紫杉醇高度亲脂 ，几乎不 以使微乳制剂在乳化前始终以真溶液的状态存在，从而为微 溶于水。上世纪7O年代初，紫杉醇被证明有抗肿瘤活性，其 乳制剂长期保存提供有力保障。此外，通过在微乳中使用静 抗癌机制独特，主要是诱导和促进微管蛋白聚合、装配，稳 脉注射安全的表面活性剂，可以实现大幅降低原紫杉醇注射 定微管，从而抑制肿瘤细胞生长。1992年美国FDA首次批 剂中CrEL用量 目的，能够有效地提高紫杉醇的用药安全性。 准紫杉醇用于治疗其它化疗药物治疗失败的转移性卵巢癌， 在紫杉醇制成微乳制剂研制过程中，采用适宜的方法评 后又批准用于铂类药物难治的转移性乳腺癌，目前已有英 价及优化处方是非常重要的。通常情况下采用紫外分光光度 国、法国、日本、中国等40多个国家批准紫杉醇用于多种癌 法测量微乳吸光度值，但是，该方法存在一定不准确性。本 症的临床治疗，对晚期、转移性卵巢癌、乳腺癌、肺癌有十 文建立了显微镜观察法和HPLC定量测定法。采用上述两种 分显著的疗效。 方法对紫杉醇制成微乳的处方和制备工艺进行优化，最终获 目前市售的紫杉醇产品多是按美国百时美施贵宝专利处 得满意的处方。 方制成紫杉醇注射剂。其基本溶媒为聚乙烯蓖麻油 (CrEL) 和无水乙醇，在静脉滴注前使用生理盐水或5％葡萄糖注射 1 仪器与试剂 液加以稀释。大量研究表明，CrEL会导致过敏反应，因此 试剂与药品：紫杉醇 (99．7％，桂林晖昂生化药业有限 临床上在使用紫杉醇前往往需要使用大剂量皮质激素和H 、 责任公司)；紫杉醇对照品 (中国药品生物制品检验所，编 H 受体阻滞剂，尽管如此，仍然有41％～44％的患者在使用 号：1534-200001)；大豆油 (注射级，浙江龙游裕仁粮油医 紫杉醇注射液后产生轻度过敏反应(面部充血 、皮疹)，另有 药化工有限公司)；CremophorEL (德国BASF公司)；葡 1．5％～3％患者的过敏反应则可能危及生命。 萄糖 (北京化工厂，分析纯)；无水乙醇 (北京化工厂，分析 因此，近年来越来越多的医药工作者开始关注不含或减 纯)。甲醇、乙腈均为色谱级试剂。 少使用CrEL的紫杉醇静脉注射剂 ，包括纳米粒、脂质体、包 仪器：BP2D精密电子天平 (分度值0．01毫克，北京赛 合物等，其中部分产品已经获准上市，如由生物技术公司和 多利斯天平有限公司)，光学显微镜 (160X，400X)Agflent 美国制药伙伴公司联合开发生产的紫杉醇白蛋 白纳米粒 1100Series高效液相色谱仪 (美国Agflent公司)；Agflent ABRAXANEMT等。 工作站(ChemStationVSforLCRevision—A．09．01 尽管如此，由于原材料来源的局限性和相对复杂的制备 Malvem NanoZS(ZEN3600，英国Malvem公司)；恒温 工艺，使得上述已上市产品的价格居高不下，一定程度限制 水浴 (LSY，北京市医疗设备厂)。 了它们的临床应用。微乳作为一种新型的药物载体系统，主 要由水相、油相、表面活性剂与助表面活性剂组成，在适当 2 方法与结果 的处方配比下 ，微乳可以通过 自乳化的方式 自发形成，因此 2．1显微镜法 制备工艺相对简单。同时，这种自乳化的能力也为解决诸如 本法具有直观的特点，其原理为在显微镜下直接观察紫 普通纳米粒、脂质体制剂的长期稳定性问题带来了新的选择 ，