不对称氢化最新技术——生物催化、金属催化不对称氢化和高压不对称氢化.pdfVIP

中■制药信息2012年第28卷第3期 不对称氢化最新技术 — — 生物催化、金属催化不对称氢化和高压不对称氢化 1前言 Almac把生物催化与合成化学联用，有从克级 对化学工业来说，工艺先进 、降低成本、 到吨级生产能力，快速为客户提供手性产品。公 提高效益、扩大规模和质量可靠是其最高境界。 司的生物催化工艺从鉴定selectAZyme生物催化剂 选择性氢化是获得手性产物的一条经济而又轻巧 到实现规模放大并制备出手性产品，时间流程通 的方法。所需的对映体可以通过选择合适的手性 常不及传统化学法 (见图1)。 催化剂来专门合成。催化氢化反应在现代化学中 越来越重要，因为有更多的高效催化剂被开发出 来 。现代催化剂的选择性趋 向于减少氢气的用 量，加快氢化还原速度。伴随制药工业对手性化 图1：A1IIlac公司的selectAZyme~物催化剂选择和 合物需求不断增加，金属催化、生物催化剂广泛 随后放 大的时间流程 用于有机的不对称氢化。另外，随着化合物的越 来越复杂 ，高压加氢不对称加氢还原技术也受到 羰基的选择性催化氢化还原的经典反应参见 重视。 图2所示，先用selectAZyme平台筛选，从中鉴定出 2selectAZyme系列酶生物催化不对称氢化 生物催化剂羰基还原酶 (CRED)，B一羰基酯的 工艺化学家对生物催化不对称还原 的认知 生物还原采用2种selectAZyme酶体系。还原在5份 越来越深入，因其反应迅速完成、经济效益好和 体积缓冲液和1份体积DMSO中进行，用DMSO有助 “绿色”环保声誉而成为解决复杂化学问题的主 于疏水羰基转移到水介质中，尔后在酶作用下氢 流方法。Almac公司利用生物催化技术已经有5年 化还原。只用1g生物催化剂足够生产lkg的产品。 多的时间，从最初只销售酶催化剂 ，到现在既为 对该工艺进行耐受力测试表明：该生物催化剂能 专业化学公司供应正选酶，也为药物生产商提供 耐受PH6．3—7．8范围，温度38℃。溶液PH值调节采 上百种公斤级以上的手性中间体。 用外循环 自动泵加苛性碱来调节，工艺已开发到 Almac公司2010年在酶催化领域投入大幅增 100kg规模。 长，RD达400万美元。公司打算让其selectAZyme o o OI-I O 商品酶上市，并转让研发的生物催化工艺。该公 司既可提供A—z型系列酶 ，包括还原酶、转胺酶、 水解酶、腈水解酶和其它多种酶，也可与客商展 1~t2：A1rnac公司)~selectAZyme平台进行疏水 开合作选择最优的酶并提供一条高效而低成本的 羰基的CRED：~_原 合成工艺。 如果 在规模化 生产 中引人 手性碳 ，那 代谢物合成是selectAZyme酶提供的另一项应 selectAZyme酶催化是很好选择。该酶在手性合成 用，提供制备氧化的或糖基化代谢产物。Almac已 中有很多优点： (1)第一大优点是对分子的外形 经能提供整套的生物催化技术，完成快速合成、 和功能度中细微差别有甄别能力 ，对分子混合物 分离和结构确