Molecular　Devices公司的离子筛选系统.pdfVIP

维普资讯 2004年l2月中旬，雅培实验室向美国食品和药品管理 种非常有效的血管压缩剂，而不是作为抗癌药。因为高血 局 (FDA)提交了其用来治疗转移性抗激素前列腺癌药物 压市场是如此之大，大部分制药企业纷纷推出阻断ET—l的 Xinlay (atrasentan)的新药申请。几年前，此药被开发用 发明计划。雅培实验室开发出许多化合物，正是这些化合 于高血压的治疗，后来发现了对转移性抗激素前列腺癌的 物引起了Nelson的注意。 适应症。 这种药物如何起作用的机理是前列腺癌细胞产生ET— Xinlay属于选择性内皮素类化合物——一种受体对抗 l，并结合到一种特殊的叫做内皮素A的受体。这些受体在 物 (SERA)。SERA对抗内皮素一l(ET—1)的作用，内皮 格根包尔氏细胞中大量存在，引起骨释放出以相互形式反 素一l被认为与刺激癌细胞的蔓延有关。 馈的因子去刺激癌细胞的生长。 10年前，匹兹堡大学医学院泌尿学教授和主席Joel “前列腺癌经常转移或扩散到骨并启动格根包尔氏细胞 Nelson还在JohnsHopkins大学工作时，他和临床试验研究 反应——那儿骨密度增加”，Nelson说 ，“已确信这种环境 人员开始研究前列腺癌中的ET—l受体。 “前列腺癌有一定 非常有利于癌的存活，因此认为这种药不是简单靶向癌细 的死亡率，因为它们在定位错误时分泌因子，尤其是在骨 胞，而是靶向环绕它们的细胞，因而它们诱导出有利或有 的位置。我那时开始对之感兴趣，”Nelson说。“不仅是肿 益的细胞存活率。” 瘤的生长超出身体的控制，而且由于因子的继续分泌引起 Xinlay的新药物申请是基于雅培在人体中用HRPC做 这种疾病的副作用。” 的II和Ill期临床试验 目前临床试验得到的数据显示 他注意到ET—l是一种非常有效的血管收缩药。他们发 Xinlay能延缓疾病的进行，由此提出一种可能的战略，这 现许多证据，建议阻断ET一1可能产生一种抗癌物质的效 种战略是管理疾病而不是治疗疾病。Nelson说：E“T—l可 果，或者延缓前列腺癌的增殖。他的小组兴之所至，给这 能也以一种允许癌细胞存活而不是遭受凋亡的因子起作 些化合物起了HRPC的名字。 用，通过阻断内皮素A受体，它可能促使癌细胞更易于死 当ET—l首次在 1988年被发现的时候，它被当作为一 亡 ” 一 种新的靶向H1V病毒周期中最后一步的抑制剂显示 熟抑制剂的新的药物。“我们的焦点是鉴别小分子和 口 出美好的治疗HIV的前景。来自马里兰帅I盖瑟斯堡的 服有效的药物，特别是针对HIV的药物，与最近批准 Panacos制药公司，最近刚刚完成一项化合物PA一457(人 的药物比较 ，是通过不同的机制来做 ，”Allaway说 。这 参二醇一3一葡萄糖苷)的I／II期临床试验原理论证工作。 种化合物对发展为抗已批准HIV治疗药物的患者更为 “PA一457是一种桦木醇的衍生物，一种从植物中提取 有效。 的化合物 ，”公司的首席运营官和基金会首席执行官 病毒因成熟而变得有感染性，Gag蛋白通过病毒蛋白 GrahamAllaway博士说。PA一457是通过一项与北卡罗莱纳 酶被分解成几个蛋白，包括衣壳、核衣壳和基质。PA一457 州大学的ChapelHill、K．H．Lee博士与北卡罗莱纳州大学 通过阻断Gag蛋白加工过程中最后的特殊步骤起作用，从 药学院主任Kenan教授的合作发现的。 而阻止衣壳的释放。没有衣壳，病毒就存在缺陷，就不可 和融合抑制剂的作用不同，此药物是一类称为成 能扩散并引起疾病流行。 一M~ecularDevices公 司 的毫子 膜片钳通常是用于测量流经细胞膜离子通道电流的方 IonWorksQuattro是这些应用的最理想的系统，从化合物 法。通过检测进出这些通道的离子，观察受试化合物和药 文库里的初步筛选 ，确定候选化合物，进行选择性实验， 品的作用和副作用，作为筛选药物的一种方法。Molecular 先导物的最优化实验，都可以在IonWorksQua