Ptch2基因结构及功能分析.pdfVIP

维普资讯 北京口腔医学 2004年 第 12鲞 箜 - 229 · 崩 崩 崩 崩 崩 咖 3 综 述 8 o。K．。．。．。．。．。．。)．争e： Ptch2基因结构及功能分析 杜 娟 综述 王松灵 审校 摘 要 Ptch2基因位于人类1号染色体短臂1p3·区，其外显子具有两种编码转录方式，编码蛋白是Hh蛋白的受体和 Smo活性的负调控因子，在胚胎发育中Ptch2多与Shh在上皮共同表达，Ptch2还是肿瘤抑制因子，其基因变异与神经纤维瘤 病 1型，痣样基底细胞癌综合征及生殖细胞肿瘤等相关。 Hh蛋白在生长过程中参与多种模式发育。哺 衡，从而平衡 Hh靶基因的活性。Ptch在果蝇组织 乳动物有3种Hh同源物：Sonic(Shh)，Desert(Dhh) 中广泛的表达随着对 Hh通路刺激而上调，这种上 和Indian(Ihh)。Shh与细胞在肢体、体节、神经管 调表明这种 自我调控机制在生长发育中对正常模式 发育中的分化建立有关 【；Ihh特征性地参与软骨 形成与发育的重要性。而随着 Ptch的另一个同源 发育[2；Dhh在生殖细胞的发育中起关键作用 3。 物Ptch2在小 鼠、斑马鱼、鸡和人 中被发现与分 除了在肠道是Shh与Ihh共同表达外，Hh家族成员 离ln』，对它们的研究更加深入。 彼此功能互不重迭。在细胞表面，Hh的功能受一个 多成份受体复合物调节，该复合物包括 Patched Ptch2基因结构及编码蛋白 (Ptch／Ptc)和 Smoothened(Smo)两种跨 膜 蛋 白[4--5J。Ptch在该通路中具有双重作用，即作为 人Ptch2基因DNA约 15Kb，包含22个外显 Hh配体的受体和Smo活性的负调控因子…1。研究 子，其 eDNA编码 1203个氨基酸 2【9]，蛋白推断结构 显示 Ptch是通过促进 Smo的去磷酸化和随后的蛋 为有12个跨膜区(TM)和2个特别大的细胞外环。 白降解来抑制 Smo的活性。当缺乏 Hh信号时， 该环与Hh结合有关 5【,13】。 Ptch抑制Smo活性 ，导致 Smo不能聚集于细胞表 1Ptch2基因染色体位置特征：人Ptch2基因定 面 6【-7J，使Hh信号通路最下游的组成成分——转 位于1号染色体短臂 lp30区，两侧是微卫星标记 录因子Ci(Cubitusinterruptus)／Gli(脊椎动物同源 物 D1S197和 D1S443。一些遗传病定位于这个 物)被转换为移位于细胞核中的抑制形式并抑制Hh 2cM 的染色体片段，如阵发性舞蹈手足徐动症和遗 靶基因的转录8。而 Ptch与 Hh的结合会导致 传的先天性上睑下垂，Ptch2在几个眼部组织的转 Ptch的快速内化和降解，对 Smo的抑制作用被解 录表达提供了该基因可能是上述遗传性眼病候选者 除，Smo蛋白在细胞表面短暂稳定，从而产生 Ci的 的证据。Ptch2也定位于癌症的好发区hMOM1的 活性形式并转移至细胞核正调控靶基因的表达。 推断候选区 【¨J，该区域常含一些肿瘤基因包括成神 Hh信号通路的一个最重要的特征是具有自调控特 经细胞瘤和结直肠肿瘤基因 l【5J。 性6【--7]，尤其是信号刺激发生后Smo在细胞表面稳 2Ptch2基因外显子编码转录特征：人 Ptch2与 定性很短暂，这是因为Ptch作为Hh信号的潜在负 Ptchl序列57％同源，在TM6和7间有 1个显著的 调控因子也能上调 Hh靶基因，从而建立了 1个有 可变区，两种蛋白最明显