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聚酮化合物及其生物合成 生物技术73 班 彭仲 1137322 聚酮化合物及其生物合成 摘要： 聚酮化合物的生物合成是当前国际化学与生物学交叉学科研究的热点之一，也正在 发展成为药物创新超常规的重要手段。合成聚酮类化合物的方法有很多，但应用最多的是组 合生物合成方法，因而本文主要是对这种方法的介绍，特别是 I 型聚酮化合物的组合生物合 成的常用技术和方法学发展进行了详细解说。 关键词： 聚酮化合物； 聚酮合酶；生物合成 一、聚酮化合物及其聚酮合酶 聚酮化合物是一大类由细菌、真菌和植物将低级羧酸通过连续的缩合反应产生的天然产 物，它包括许许多多具有抑制细菌(如红霉素、四环素)、真菌(如灰黄霉素、两性霉素)、寄 生虫(如avermectin、奈马克丁)、癌症(如多柔比星、enediynes)等活性的化合物，有些抗 真菌聚酮化合物同时还具有免疫抑制剂的活性(如雷帕霉素、FK506)，它被广泛地应用于医 药、畜牧和农业。如今，这一化合物越来越为人们所重视，这主要是由于该化合物具有：(1) 无可比拟的生物学活性使之具有巨大的新药物开发潜力和商业价值，聚酮化合物所形成的药 物已用于几乎所有重要的疾病治疗，每年的销售额超过了 100 亿美元；(2)独特的结构和合 成机制为人们研究酶催化的分子机制、分子识别和蛋白质的相互作用提供了空前的契机；(3) 聚酮合酶所具有的可塑性可以使人们方便地通过组合生物合成手段来获得新的化合物。目前 已发现了不少于10000 种聚酮化合物，而由之衍生出的新产物更是难以记数。 聚酮化合物是功能和结构最多样化的天然产物之一，它们的合成包括酰基辅酶A 活化羧 酸的一系列重复的醇醛缩合而形成有一定长度的聚酮链骨架，然后经过环化或者芳香化、或 者与脱氧糖等结构单位连接等过程。尽管聚酮化合物的结构和特性千差万别，总的来说它可 以分为两大类：芳香族聚酮化合物和复合聚酮化合物。前者是乙酸通过缩合(起始单位除外) 形成的大部分β -酮基在酰基链的延伸和完成后都一直保持非还原状态，经过折叠和醇醛缩 合形成六元环，芳香环随后被脱水还原，如放线紫红素、柔红霉素、四环素。复合聚酮化合 物比芳香族聚酮化合物在结构变化上大的多，其构成单位有乙酸、丙酸和丁酸等，而且由于 与芳香族聚酮化合物在合成化学、β -酮基还原过程、侧链的空间位阻上的本质差别，许多 不经过折叠和芳香化，而是通过内酯化成环，还有一部分仍保持酰基链，如大环内酯抗生素 红霉素和螺旋霉素、抗真菌抗生素雷帕霉素和两性霉素、聚醚类抗生素莫能霉素和南昌霉素、 抗寄生虫抗生素avermectin 等。 聚酮化合物是通过聚酮合酶(polyketide synthase，PKS)催化形成的，其催化过程类似 于脂肪酸合酶(fatty acid synthase，FAS)催化的脂肪酸生物合成，即通过酰基-CoA 活化 的底物之间的重复脱羧缩合而合成，但两者在合成单位的选择(包括起始单位和延伸单位)、 链装配过程中每个酮基还原程度的控制、以及芳香聚酮或复合聚酮链长的决定等方面也存在 着明显的差异，主要体现在：(1)FAS一般以乙酸作为起始单位，而PKS 往往使用不同的起 始单位，最为常用的有乙酸、丙酸，此外还有丁酸，杀假丝菌素使用的对氨基苯甲酸等，而 avermectin 所利用的起始单位可多达40 余种；(2)FAS一般只用乙酸为链延伸单位，而PKS 除了利用乙酸作为链伸长单位外，还可利用丙酸或丁酸，在终产物中相应生成甲基或乙基侧 链；(3)KS可以通过酮基选择性地还原和脱水，从而在终产物的相应位置形成酮基、羟基、 双键或亚甲基等功能团，同时也决定了手性中心的立体化学构型。 目前已经揭示的聚酮合酶可以分为三类：Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。研究和报道最多和较为透 彻的是Ⅰ型PKS，它是由几个多功能的多肽组成，每一个多肽上都分别携带有参与聚酮生物 合成所必需的各种酶的结构域(domain)，每个结构域只参与整个聚酮碳链构建中的一步生化 反应(noninterative)，而参与一轮聚酮生物合成反应的所有结构域称为一个合成酶单位(SU， 聚酮化合物及其生物合成 生物技术73 班 彭仲 1137322 synthase unit)，编码这个合成酶单位的DNA 称为一个模块(module)。Ⅰ型模块结构的PKS 在起点由酰基转移酶(a