初始溶剂筛选时晶习和溶出度对甲苯磺丁脲的性能影响.pdfVIP

2010/12/2 初始溶剂筛选时晶习和溶出度对甲苯磺丁脲的性能影响 Rajesh A. Keraliya*, Tejal G. Soni, Vaishali T. Thakkar, and Tejal R. Gandhi 阿南德药学院药学系，阿南德 - 388001 ，古吉拉特邦，印度 摘要 经筛选18 种初始溶剂，选出14 种纯溶剂对甲苯磺丁脲进行结晶。使用纯溶剂转变方法 生成固体。14 种溶剂中只有10 种可生成晶体。获得了甲苯磺丁脲不同晶体形式。采用差示 扫描量热法，光学显微镜，体外溶出度来评价获得的晶体。通过差示扫描量热法测定，所有 的晶体为同构体。溶出率受晶型影响。因此，选择合适的溶剂结晶习性和溶剂对甲苯磺丁脲 的生产非常重要。 介绍 活性成分（API ）的溶解度，结晶度和晶体特性在药物研发、生产和处方的价值链中发 挥关键作用。由于这些属性都依赖于溶剂，溶剂筛选在制药行业显得极为重要（1）。API 在 溶剂和混合溶剂中的溶解度在溶剂的选择和与溶剂相关的操作中具有较大的影响，如化学反 应，萃取，结晶，过滤，滤饼洗涤，湿法造粒（2 ）。大多数药品生产过程包括一系列的结晶 过程，以达到高纯度，并产生理想的最终晶形。不同溶剂和加工过程中使用的结晶条件可能 会改变药物的纯化结晶习性，导致如熔点，溶解度，真密度，溶出曲线，流动性，压缩性， 以及片剂成型等原料特性的改变。 药物随时间的溶解度大小取决于晶体表面暴露在溶出介质的尺寸和数量。因此，通过改 变结晶的习惯变化似乎可以改变药物的溶出行为（8，10，11）。使用不同的溶剂改变晶习， 这可能会改变溶出速度。选择适当的结晶溶剂，可能会优化结晶性能。因此，初始溶剂筛选 在选择适当的溶剂进行结晶过程中非常重要。本文建立的溶剂筛选策略，特别适合药物开发 和API 固体设计。 甲苯磺丁脲（1 -丁基- 3 - （对甲苯磺酰基）脲）（TBM ），如图1 所示，被选定为我们的 溶剂筛查对象，因为其溶解度，结晶度和结晶习性缺乏广泛的研究。甲苯磺丁脲是一种口服 降糖药。该药物是几乎不溶于水，胃肠道吸收表明其溶解度是限速步骤（12）。对上市的甲 苯磺丁脲制剂的一些研究表明，不同品牌的药物在溶出速率和生物利用度上存在显著差异 （13-15）。文献报道的提高 TBM 溶出的方法包括用乙腈冷却结晶法（16），采用喷雾干燥 1 2010/12/2 TBM 乙醇溶液与胶体二氧化制备球形附聚物（17），与β-环糊精的络合物形成法（18）和甲 苯磺丁脲-尿素和甲苯磺丁脲-甘露醇系统（19）。 图1 甲苯磺丁脲的化学结构 初始溶剂筛查的目的是从不同溶剂中生成不同晶型的 TBM，并研究不同晶型的溶出行 为。 材料和方法 溶剂 表1 列出了研究使用的溶剂及其性能。除乙醇（95.2 ％的v / V ，购至巴罗达化工有限公 司）外，所有溶剂均购自s.d.精细化学有限公司。整个实验研究过程使用双蒸水。 表1 溶剂性能 药物活性成分 2 2010/12/2 甲苯磺丁脲（C H N O S，mp = 126-130 ℃，MW = 270.349 ）为Ankleshwar 赛诺菲安 12 18 2 3 万特制药有限公司提供的礼品样品。 溶解度研究 称取大约 10mg 的API 于5ml 的ria.小瓶中。用微量滴管小心地一边振摇一边滴溶剂， 直至所有的API 刚好溶解完全。该API 在室温下溶解度为API 的重量除以添加至小瓶中的 溶剂总量。 溶剂相容性研究 18 种溶剂，每组由一对约 1ml 的溶剂组成，置于5ml 的ria.小瓶中振摇大约 1min。如 果静置后，溶液没有分层，则该试剂对是相容的。如果两种溶剂的体积没有变化并且分层， 该试剂对被认为是不相容的。 结晶法 采用改变溶剂的方法获得TBM 的结晶。各取适量的药物溶解于100ml 的每种溶剂中（根 据室温下溶解度实验决定称取的药物质量）。在不断搅拌下加入 4