哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路与胶质瘤.pdfVIP

2010年 11月第4卷第 11期 ChinJClinicians(ElectronicEdition)．November15．2010．Vo1．4．No．11 · 综 述 · 哺乳动物雷帕霉素靶蛋 白信号通路与胶质瘤 程刚 李学元 李新钢 哺乳动物雷帕霉素靶蛋 白(mammaliantargetofrapamy— 在 G1期，从而触发细胞凋亡 ／程序死亡。 cin，roTOR)是一个重要的丝氨酸／苏氨酸蛋 白激酶，roTOR 二、mTOR信号通路的调节 信号通路通过调节细胞周期 、蛋 白质合成等途径发挥重要 mTOR是细胞生长和增殖的关键调节分子，其活性调控 的作用 ，处于生长调节的中心环节，其异常活跃与胶质瘤等 相当复杂，它可接收生长因子、营养、能量等多种信号，通过 恶性肿瘤 的发生 、发展有关 。GOLPH3是新近发现 的癌基 PI3K／Akt／mTOR途径、氨基酸、能量和环境压力信号途径来 因，可同时激浩mTORC1和mTORC2，导致细胞内S6K1、Akt 发挥作用 (图1)。目前研究较多的是 PI3K／Akt／mTOR途 同时增高 ，加速蛋白合成 、细胞分裂 ，抑制细胞凋亡／程序死 径 ，该途径在肿瘤中常被过度激活，使细胞周期调节失控，引 亡。mTOR信号通路的各个关键激酶和 GOLPH3可作为胶 起细胞转化和肿瘤进展。新近研究发现，以前常被人们所忽 质瘤治疗的靶点。 视的细胞器 ，如高尔基体也可能与肿瘤有关。Scott等 通 一 、mTOR信号通路 过对多种实体肿瘤细胞基因组上5p13拷贝数突变区域进行 TOR最初是于 1991年在酵母中作为雷帕霉素靶蛋 白被 系统性分析发现，Golgi蛋 白GOLPH3是 mTOR信号通路调 发现的，在哺乳动物中同样存在结构和功能相应的TOR，称 节的又一因素。 为mTOR。mTOR是 PIKK(ph0sphoino8itidekinase—relatedki— 1．胰岛素、生长因子：胰岛素和多种生长因子可与细胞 nase)家族成员之一，是一种不典型的丝氨酸／苏氨酸蛋 白激 表面受体酪氨酸激酶 (receptortyrosinekinases，RTKs)相结合 酶，分子量大小为289kD，对于低等和高等动物的生长、发育 而激 活 后者 ，活化 的 RTKs可 以触 发激 活 PI3K (phos— 都是必不可少的 ‘。mTOR与细胞增殖和凋亡关系密切， phoinositide一3一kinase)，活化 的 PI3K催 化 PtdlinsP2 (phos· 其异常活化与多种人类肿瘤的发生发展有关，肺癌、肾癌、乳 phatidylinositolP2)变成 PtdlinsP3，两者仍留在膜上，可以募 腺癌、白血病和胶质母细胞瘤等多种肿瘤均存在 mTOR信号 集下游分子Akt到细胞膜上。PtdlinsP3可激活磷脂酰肌醇 通路的过度激活 。细胞内存在两种不 同的mTOR复合 依赖性激酶 1(PDK一1)，后者可使 Akt激活，活化的Akt可直 体，一种是 mTOR与 raptor(regulatory—associatedproteinof 接激活 mTORC1，也 可 通过 抑 制 TSC1／TSC2来 激 活 mTOR)蛋 白结合形成雷帕霉素敏感的复合体mTORC1，另一 mTORC1。正常情况下TSC1／TSC2可以抑制 Rheb(Ras-hom— 种是 mTOR 与 rictor (rapamycin—insensitivecompanion of ologenrichedinbrain)的活性 ，而 Rheb是 m