MMP,TIMP与甲状腺肿瘤转移和侵袭关系的研究现状.docVIP

MMP,TIMP与甲状腺肿瘤转移和侵袭关系的研究现状 周少飞 李谦 乜颖 陶云雅 徐波 吕红霞 青岛市市立医院 普外科 摘要：甲状腺癌的淋巴结及血行转移是影响预后的重要因素。基质金属蛋白酶（MMP)和基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP）与恶性肿瘤的侵袭和转移密切相关，许多研究表明，二者之间的失衡与甲状腺癌的发生发展密切相关。深入探讨二者在甲状腺癌中的作用及其机制，对甲状腺癌的早期诊断、疗效监测和预后评估具有重要临床意义。 关键词：甲状腺肿瘤，基质金属蛋白酶，基质金属蛋白酶组织抑制剂 正文： 甲状腺癌是头颈部常见恶性肿瘤，局部淋巴结转移率高，少数可发生血行转移，且颈部淋巴结转移是影响其预后的重要因素【1】。肿瘤的转移和侵袭涉及多基因多步骤参与和调控，其中包括细胞外基质成分和基底膜的降解。大量研究表明：基质金属蛋白酶（MMP)和基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP）在甲状腺肿瘤的转移和侵袭中起重要作用【2】【3】，现综述如下： 1. MMP、TIMP的结构和功能 基质金属蛋白酶（MMP)是一组由结缔组织分泌，参与细胞外基质降解的Zn2+依赖性蛋白酶家族。MMP结构由信号肽区、前肽区、催化区、铰链区、血红素结合蛋白样区组成，后者可能介导MMP与细胞外基质成分或TIMP结合，并决定底物特异性。至今已发现20余种MMP超家族成员。按其作用底物不同可分五类：(1)胶原酶(MMP-1，MMP-8，MMP-12)；(2)明胶酶(MMP-2，MMP-9)；(3)基质蛋白酶(MMP-3，MMP-10，MMP-11)；(4)膜型MMP(MMP-14，MMP-15，MMP-16，MMP-17)；(5)其他MMP-7，MMP-12，MMP-19，MMP-20) 【4】。其中MMP-2，MMP-9能够特异的降解细胞外基质和基底膜的主要成分Ⅳ型胶原，被认为是肿瘤侵袭转移过程中最直接、最重要的金属蛋白酶【5】【6】。MMP几乎能降解除多糖以外的全部细胞外基质, 一种MMP可以直接降解某一种或几种细胞外基质，也可通过激活其它类型的MMP而发挥作用，从而形成瀑布效应。除此之外，MMP在胚胎发育、细胞迁移、血管生成、伤口愈合、动脉粥样硬化、恶性肿瘤的浸润与转移等生理病理过程中发挥重要的作用。 基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP）是一个分泌性蛋白家族，是一种内源性的分布广泛的MMP的天然抑制剂，在肿瘤和间质组织中均有表达。TIMP分为两个功能区，其N端功能区的半胱氨酸残基与MMP的Zn2+活性中心结合，其C端功能区与MMP的其它部位结合，以1：1的比例形成MMP-TIMP复合体，从而阻断MMP与底物结合。按作用靶点不同可分为4种，即TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3、TIMP-4【4】。TIMP可以抑制MMP的蛋白水解作用，但对肿瘤的发展如细胞生长、增殖、凋亡、血管形成等作用具有多样性【7】。 MMP与TIMP的关系 TIMP调节MMP的机制主要体现在酶原活化阶段和活化的MMP阶段【8】。例如，TIMP-2通过与MMP-1前体形成稳定的复合物，阻止MMP-1酶原的自我激活；TIMP-1或TIMP-2与活化的MMP结合而直接抑制后者的催化活性。Waveren等【9】认为，TIMP-2与MMP-2之间的动态平衡影响肿瘤的侵袭和转移，二者比例的失衡较单一因素的异常意义更为显著。在肿瘤组织中，MMP、TIMP较正常组织中均过度表达，TIMP的增高考虑为机体对MMP的显著增高而反馈调节引起，但其增高水平低于MMP。机体中MMP与TIMP二者平衡被打破，TIMP相对MMP数量减少，导致了TIMP抑制MMP能力减弱，而MMP活性增强，加速了细胞外基质的降解，促进瘤细胞突破基底膜向外扩散，甚至造成血行或淋巴转移。 2. MMP、TIMP在甲状腺癌中的表达 甲状腺癌的发生发展和转移与癌细胞周围的细胞外基质和基底膜的降解密切相关。研究表明【6】，在正常甲状腺组织和甲状腺腺瘤组织中MMP-2、MMP-9多呈阴性表达，而在高度恶化或侵袭性甲状腺癌组织中二者表达多位强阳性。与正常组织相比，在甲状腺癌中TIMP的阳性表达也同时增强。目前多认为，一方面，为了抑制表达增多的MMP，维持二者间的平衡，TIMP相应的表达增多，以抑制MMP对细胞外基质和基底膜的降解，抑制肿瘤的侵袭和转移；另一方面，TIMP的增多对肿瘤细胞的生长、增殖、凋亡和血管形成的调节具有多样性。Pasieka【10】等发现，外周血中MMP-2和TIMP-2的浓度与甲状腺癌的表达也具有相关性。MMP与TIMP二者的相互作用共同促进了甲状腺癌的发生和转移。 3. MMP 、TIMP与甲状腺癌转移和侵袭的关系 3.1 降解细胞外基质 细胞外基质（ECM）是肿瘤转移的主要屏障。突破周围的基底膜，进人ECM是甲状腺癌发生转移和侵袭的第