X连锁凋亡抑制蛋白对抗顺铂耳毒性的研究现状.pdfVIP

504 JournalofAudiologyandSpeechPathology2009．Vol17．No．5 · 综述 · X连锁凋亡抑制蛋 白对抗顺铂耳毒性的研究现状 和守皖 综述 陈斌 殷善开 审校 【中图分类号1 R764．5 【文献标识码】 A 【文章编号】 1006—7299(2009)05—0504—04 X连锁凋亡抑制蛋 白(X—linkedinhibitorofapoptosis AP可 以通过 BIR。抑制 caspase--9l6，还可 以通过 BIRz及其 protein，XIAP)是凋亡抑制蛋 白(inhibitorofapoptosispro— N端的 Linker抑制 caspase--3和 caspase--7 ]，而 BIR1的 tein，IAP)家族 中最有潜在抑制活性 的一种蛋 白质 |1]，它可 功能尚不清楚。现阶段研究表明，BIR 不是独立的 caspase 以与效应半胱天冬酶 (cysteineasparticacicspecificprote— 抑制 因子 ，可能作用为BIR N端的Linker提供支持 ]。XI- ase，caspase)结合抑制细胞凋亡。顺铂是广泛使用的化疗药 AP不能直接抑制 caspase--1、6、8、10。XIAP的RING结构 物 ，耳毒性是它最严重的副作用之一 ，可能通过产生活性氧 域不仅可 以催化 caspase泛素化而降解 ，从而阻止多种因素 簇并激活 easpase来促进耳蜗外毛细胞的凋亡 。由于 XIAP 诱导的细胞凋亡；还可 以促进 xIAP的 自身泛素化 ，但不会 与顺铂在凋亡调控方面有对抗关系，xIAP有望成为对抗顺铂 引起 XIAP的降解 ]。此外 ．RING结构域还可以下调 内源 耳毒性 的新亮点，本文就此方面的研究进展进行综述。 性的 XIAP抑制剂 sMAC(secondmitochondrialactivatorof 1 XIAP的研究现状 caspases)。因此 ．该结构域的突变可以减弱 XIAP的抗凋亡 Crook等在研究杆状病毒 SF21时确定了第一个 IAP成 作用 ，但不是使其完全丧失功能 。 员 ，该研究通过杆状病毒 的基 因扫描发现 了一个能模拟 XIAP还可作为细胞因子KB(nuclearfactorkappaB，NF p35的抗凋亡基序 ，即后来 的 RING锌指结构域 (RINGZn —KB)的激活子 ，通过 NF—KB途径抑制细胞凋亡 l；可以 fingerdomain)。随后的研究发现 IAP是一类在结构上具有 与 TAK1激酶 (TGF～Bactivatedkinase1)、TAB1(TAK1 同源性的内源性凋亡抑制蛋 白，它们可 以针对细胞信号转 bindingprotein1)形成复合体 ，选择性激活 JNK1(c～Jun 导 、凋亡基因和凋亡执行蛋 白等抑制细胞 的凋亡[4州 。根据 NH2～terminalkinase1)，从而启动 MAP激酶 (mitogenac— 其成员 RING锌指结构域的有无及杆状病毒 IAP重复序列 tivatedproteinkinase)磷酸化 的级联反应 ，导致 NF—KB的 (baculoviralinhibitorofapoptosisrepeat，BIR)的同源性可 以 活化[”]。XIAP激活 NF—KB和JNK 需要其BIR和 RING 分为三组 ：①xIAP、eIAPl(cellularIAP1)、cIA (cellular 结构域 ，这不 同于直接与 easpase结合抑制其活性 。xI— IAP2)、ILP2(IAPlikeprotein)、MLIAP(melanomaIAP)；② AP可能通过其 RING锌指结构域与 NRAGE(neurotrophin NAIP(neuronalapoptosisinhibitoryprot