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心力衰竭引起骨骼肌病变的分子机制研究进展 黄慧雅 陈骏良 方艳 常冬元 李葚煦 胡向欣 摘要 骨骼肌病变是慢性心力衰竭的主要症状之一，表现为运动耐量的下降、呼吸困难和乏力，心源性恶病质主要原因是骨骼肌功能、结构、血流代谢改变炎性反应神经内分泌等。引发骨骼肌细胞结构和功能异常的确切机制尚不十分清楚。本文介绍了近年来发现的相关分子机制，主要包括肌抑素、1、、PPAR共活化物1α、MafBx、Bcl-2、麦角受体等。骨骼肌病变分子机制的研究，为临床治疗和改善预后提供新的思路。 关键词 心力衰竭；骨骼肌；分子机制 引言 心力衰竭（heart failure）是由于心脏工作能力减损，心排血量降低，静脉系统淤血及动脉系统灌注不足的一组心脏循环症候群。早期患者可感到疲劳、乏力、嗜睡和身体活动能力下降，以及包括呼吸肌在内的骨骼肌功能的异常表现。以往人们认为这种骨骼肌的病变只是由心力衰竭引起血流分布的改变而导致的一种并发症，随着研究的深入，逐渐发现其病变是心源性恶病质（cardiac cachexia）的重要表现，对心衰的发展和预后有着很大的影响。本文对近年来心衰骨骼肌病变分子机制研究进展作。 1 心力衰竭引起骨骼肌的主要表现及原因 心力衰竭引起骨骼肌变的主要表现见表1［1］。 病 变 表现 功能 乏力、易疲劳 结构 肌肉、萎缩、纤维化、Ⅰ型肌纤维转变为Ⅱ型、线粒体减少、内皮损伤 血流 毛细血管密度↓、血管舒张、下肢最大血流↓ 代谢 蛋白水解、有氧代谢↓、酸中毒、糖酵解↑ 炎性反应 细胞因子及氧化标志物 神经内分泌生长激素、胰岛素样生长因子-1、肾上腺素及去甲肾上腺素、皮质醇 低活动性 活动减少引起的骨骼肌和外周循环改变 以往的研究显示心衰时骨骼肌功能受损发生机制涉及能量代谢、神经内分泌和基因表达异常等多个方面，主要供能方式改变神经体液因子紊乱细胞凋亡和肌球蛋白表达异常钙超载和钙泵活性改变［2］。骨骼肌心衰骨骼肌心衰骨骼肌2 心力衰竭引起骨骼肌病变的分子机制2.1肌抑素 肌抑素（Myostatin）属于转化生长因子β家族（Transforming Growth Factor-beta family，TGF-β）成员，25.0kDa。肌抑素是由骨骼肌特殊分泌的一种。在人类和动物中，肌抑素基因变异或功能缺陷引起骨骼肌的异常增生和肥大，而其过度表达会导致衰竭综合征，如以骨骼肌病变为表现之一的心源性恶病质［］。 Shyu[4]等通过主动脉-腔静脉瘘复制心脏容量负荷过度的心力衰竭大鼠模型，发现4周后肌抑素的表达增加了2.7倍，而且8只小鼠中有5只发生了肌肉萎缩。可见，肌抑素在心力衰竭引起的骨骼肌病变中发挥了重要的作用。Shyu［］等还通过周期性地拉伸体外培养的大鼠心肌细胞，证实拉伸心肌细胞可引起肌抑素表达增加，且这种上调至少部分是由IGF-1通过p38 MAP激酶和MEF2途径介导的。 实验表明，肌抑素能够通过神经-体液系统调节骨骼肌纤维的数量和大小［］。人类肌抑素基因的启动子含有几个公认的糖皮质激素反应元件，而心力衰竭病人中皮质醇的水平升高，可能是心衰时肌抑素表达增加、活性增强的原因之一。能与抑制性前肽、卵泡抑素或卵泡抑素调节基因等抑制性蛋白结合，通过一系列信号转导途径影响靶基因的表达，从而引起骨骼肌萎缩、纤维化。对肌抑素的阻断可以改善骨骼肌的结构和功能［］。但作为一种生长因子，它在具体疾病中的阻断作用还有待进一步研究。2.2 IGF-1 人类胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）IGF-1，在正常机体内主要由肝脏合成，因此IGF-1主要存在于血液中。它是生长激素（growth hormone，GH）的下游因子，对骨骼肌细胞的生长代谢具有重要的调控作用Hambrecht［］Stitt［］等发现，IGF-1激活PI3K-Akt通路后，可降低蛋白水解酶的活性，抑制组织蛋白的水解肌肉萎缩；在Fas-FasL介导的细胞凋亡中，IGF-1可降低IL-1β相关的生成量，增加PI3/Akt/CREB通路中BCL-2的表达量，从而抑制肌细胞凋亡的发生；Musarò[]的实验显示，对毒素损伤肌肉后的小鼠进行MLC/mIGF-1转基因后，其骨髓干细胞开始活跃增殖，迁移入肌损伤部位，加速表达各种肌蛋白并分化为肌细胞。在细胞生长起正向作用的同时，如前所述，IGF-1还可通过激活p38 MAPK-MEF2-肌抑素通路实现对其自身的负反馈调节。这显示IGF-1对肌肉生长的调控具有一种剂量依赖性的特征：适量的IGF-1可促进肌纤维发生、抑制蛋白水解和细胞凋亡，而过量的IGF-1则可导致肌抑素的积累达到相应的阈值，进而产生生长抑制作用。 由于IGF-1的水平下调，其对肌肉功能的正向作用减弱，骨骼肌细胞的再生修复能