急性髓细胞白血病治疗新进展.DOCVIP

临床医学论文-急性髓细胞白血病治疗新进展 【关键词】? 急性髓细胞白血病 基础研究 临床治疗 ??? 急性髓细胞白血病（acute myelocytic leukemia,AML）是一种常见的血液恶性肿瘤,占全部急性白血病的70％左右，发病率大约为46／10万人。美国2004年中发病病例为10000例左右，每年死亡病例为7100例左右，占70％左右，是严重危害人类身体健康的疾病。急性髓细胞白血病治疗在近20年来已经取得很大进展,无论是在基础研究或者临床治疗上。对于急性髓细胞白血病的治疗，如分子靶向治疗、诱导分化治疗、联合化疗、造血干细胞移植等多种治疗方法已经取得可喜疗效,部分白血病还成为可治愈的恶性肿瘤之一［1］。现将目前急性髓细胞白血病的基础研究和临床治疗的进展做一综述。 ??? 1? 基础研究 ??? 11? AML的分子靶向治疗? 酪氨酸激酶-3（FLT3）的基因在不成熟的造血细胞、胎盘、性腺和脑组织中都有表达［2］。70%～100%的急性髓细胞白血病（AML）都有高水平FLT3的表达。30%～50%的AML有FLT3突变。伴有FLT3基因突变的AML,预后不良。FLT3基因突变时,酪氨酸激酶活性增强,引起白血病细胞增殖。针对FLT3的抑制性靶向药物至少已研制出四种：CEP 2701、MLN 518、PKC 412、SU 25416。日本儿童血液中心应用酪氨酸激酶抑制剂SU 25416治疗12例复发AML,有6例完全缓解（CR）,CR者用SU 25416单药维持,CR持续达10个月。2002 年美国报道30%～40% AML伴有FLT3 突变,预后不佳，经用FLT3抑制剂治疗伴有FLT3 突变的AML的Ⅱ、Ⅲ期研究,可使这类AML获得CR。 ??? 12? 法尼基转移酶（FT）抑制剂? RAS基因在细胞信息传递系统中起重要作用,研究发现15%～25%AML有RAS基因突变及其异常表达，RAS基因在作用之前需要FT的激活,法尼基转移酶抑制剂通过阻断法尼基化来防止RAS基因的翻译后修饰，从而防止其向细胞膜的移位及活化。研究较多的法尼基转移酶抑制剂有R 115777、Sch-66336、BNS-214662，主要用于AML复发、慢性骨髓细胞白血病（CML）、骨髓增生异常综合征（MDS）和骨髓纤维化。R 115777是FT抑制剂,已试用于临床治疗急性髓细胞白血病［3］。 ??? 13? CD33膜蛋白? CD33是一种分子质量为3912 kD的膜蛋白,是髓系造血细胞特异的膜抗原，在各种骨髓祖细胞、部分早幼粒、中幼粒、晚幼粒细胞表达，90%患者AML细胞表达CD33，抗CD33单抗可以靶相结合CD33+白血病细胞。将一种抗生素—加利东酶素（calicheamin）结合在此单抗上,成为一种有效的治疗复发的AML靶向药物,商品名为Mylotarg［4，5］。用Mylotarg单一药物治疗142例CD33阳性第一次复发的AML,总的有效率为30%（42/142）,其中16%（23/142）达CR,中性生存期519个月。Mylotarg可与其他化疗合用治疗AML。Mylotarg与氟达拉宾、阿糖胞苷和环孢素合用治疗39例AML,CR率46%,中位生存期8个月［6］。CD33是个比较理想的靶抗原。 ??? 14? Bcl-2基因? Bcl-2是滤泡型B细胞淋巴瘤/白血病（Bcell lymphoma/leukemia-2,Bcl-2）的缩写,人Bcl-2基因是从与滤泡性淋巴瘤相关的t（14:18）染色体易位的断裂点克隆到的。在此易位中,Bcl-2从其正常位点（18q21）易位到与位于14q32的免疫球蛋白重链（IgH）座位并列的位置,这导致在淋巴瘤细胞中该基因的转录启动以及Bcl-2蛋白的过度表达。该基因的功能是抑制细胞凋亡,在有些增殖快的肿瘤中以及有些难治性白血病中高表达。设计Bcl-2反义寡核苷酸如已试用于临床的G3139,对有些难治性白血病有治疗作用［7］。Bcl-2反义分子G3139以Bcl-2为攻击目标加速细胞凋亡。Bcl-2反义分子ABT-737通过调节BCL-2蛋白家族起作用。Andreeff小组发现，ABT-737可以有效杀灭AML细胞株及从AML患者得到的幼稚细胞，成为可以治疗不同类型白血病及癌症的崭新疗法。AML细胞中如果同时有另一种抑制凋亡蛋白MCL-1过度表达，则ABT-737没有效果。对髓细胞白血病来说，MCL-1也许比Bcl-2更重要，因为细胞中MCL-1水平很高时，药物往往不起作用，而且这类患者预后更差。 ??? 15? 新型蛋白质-Tribbles? 美国宾西法尼亚大学医学院研究人员发现了与急性髓细胞白血病（AML）有关的新型蛋白质-Tribbles。它与人类恶性肿瘤的直接关系是第一次被阐述。这