定时脉冲给药系统——磷酸川芎嗪脉冲塞胶囊的研究.pdfVIP

中文摘要 t 定时脉冲给药系统— 磷酸力I芍嗦脉冲塞胶囊的研究 导 师:张志荣 教授 博士研究生:吴 芳 (摘 要) 随着时辰药理学研究的进展，人们越来越认识到许多疾病的发作都 呈现出昼夜节律变化，如心绞痛、哮喘、关节炎等疾病均是在深夜或清 晨时段发作频率最高。对于这种疾病，目前通常的治疗方法是多次给予 或在深夜服用普通制剂以维持有效的血药浓度或一次给予缓控释制剂。 其缺点是:多次或深夜服药造成病人顺应性差，另外，一般的缓控释制 剂只是简单地长时间地维持药物浓度在一定的治疗范围内，可能造成因 药物持续高浓度，而引起受体敏感性降低和细菌耐药性以及对机体造成 较大毒性。理想的治疗方案应该在疾病发生频率最高的时段具有最高的 血药浓度。定时脉冲给药系统在治疗和预防这类清晨发作的疾病时则具 有更大的优越性，患者可在睡前服用，药物将延迟一段时间释放，从而 使药物在更合适的时间达到治疗血药浓度。 心绞痛是一种典型的具有昼夜节律性的心血管疾病，其发作频率最 高时段是睡后6小时左右，因此需要进行时辰治疗。钙通道阻滞剂磷酸 川芍嗦{TMPP)因具有血小板聚集抑制作用，常用来预防和治疗心绞痛。 本课题以TMPP作为模型药物制备一种定时脉冲给药系统，使丁MPP 发挥疗效的时间符合心纹痛发作的固有昼夜节律，突破了常用的包衣制 备方法，对TMPP采用了一种全新的脉冲释药装置的制法，制备了一种 具有一个非渗透性胶囊体和一个可溶蚀塞的脉冲塞胶囊，药物将在溶蚀 塞完全溶蚀后快速释放。对TMPP脉冲塞胶囊的制备处方和工艺、释药 2 中文绷要 机理、释药影响因素、质量评价、稳定性、体内释药和转运行为以及药 动学和药效学情况进行了系统的研究。实验证明:研制的TMPP脉冲塞 胶囊具有良好的脉冲释药行为，适于晚上临睡前服用，在间隔5-6h(即 300-360min)后于次日凌晨心绞痛发作频率最高时段前释放，更好地 预防心绞痛的发生。 首先建立了灌注法，制备脉冲塞胶囊的内衬乙基纤维素(EC)层的非 渗透性胶囊体。以TMPP的渗透量为指标，对EC内衬层进行了一系列渗 透性影响因素考察，发现随着EC粘度级别的增加和制备胶囊体的EC溶 液浓度的增大，通过EC内衬层渗透进入渗透介质的TMPP量减少，并筛 选出了24h内对TMPP保持非渗透性的胶囊体 1〔)的处方;其次，通过 单因素筛选得到了释药迅速的TMPP含药片 (2)的处方;第三，以羚N 甲基纤维素(HPMC)作为阻滞剂、乳糖作为溶蚀调节剂制备溶蚀塞片(3); 最后，将乳糖颗粒、(2),t3)装入 (约后，盖上胶囊帽装填成脉冲塞 胶囊。以释药时滞为评价指标，分别通过正交试验和单因素试验筛选出 了100rpm和50rpm释放条件下的优选溶蚀塞片处方A和B.由这两种优 选溶蚀塞片制备的脉冲塞胶囊 (方案I和方案II)的释药时滞分别为 314min和317min，符合心绞痛时辰治疗的5-6h的时滞要求。时滞影 响因素试验结果表明，溶蚀塞片的组成、重量及搅拌桨转速对脉冲释药 时滞有显著影响，而溶蚀塞片的硬度及溶出介质的pH则对时滞无显著 影响。因此，通过改变溶蚀塞的组成或重量，可获得临床治疗所需时滞 的脉冲塞胶囊而用于节律性发作的疾病。 释药机理的研究表明，TMPP脉冲塞胶囊的释药时滞是由胶囊口部的 溶蚀塞的溶蚀时间控制的。TMPP脉冲塞胶囊在时滞后快速释药。其释药 曲线的最佳拟合模型为Hixson-Crowell方程，说明其释药过程主要为 骨架溶蚀机制。用Peppas方程处理得到的释药动力学参数n0.89，也 中 文 摘 要 说明时滞后药物的释放机制为溶蚀机理。用丫一射线显影法考察，9mT。标 记TMPP脉冲塞胶囊在犬体内的释药和转运情况，结果表明TMPP脉冲塞 胶囊在给药后间隔一定时间 (时滞)后，其中的含药片开始在犬的胃幽 门部位或小肠崩解释药，且崩解释药较为迅速。脉冲塞胶囊