蛋白折叠、结构平衡与进化.pdf

摘要 蛋白质是构成生物体的一种大分子。蛋白质分子具有一定的规则结构。蛋白 结构是蛋白分子热力学稳定的天然构象。蛋白质的天然结构是很多作用力相互平 衡的结果。蛋白折叠就是蛋白分子从它的变性状态到达其具有生物活性的天然构 象的过程。揭示蛋白的折叠机理是当今分子生物学领域的核心课题之一。截止到 数据的激增为研究蛋白折叠和蛋白的结构平衡提供了难得的机遇。 蛋白折叠研究分为体内折叠与体外折叠。体内折叠侧重于研究分子伴侣体系 在蛋白折叠过程中的作用，而体外折叠则侧重于研究蛋白分子折叠的物理与化学 机制。现在，我们对于蛋白折叠机理的认识主要来自体外折叠的实验和理论的结 果。据实验观察，蛋白折叠的动力学行为可以粗略地分成两类：两态折叠和多态 折叠。这两种折叠图景也为计算机模拟所证实。在实验和模拟的共同推动下，人 们对于蛋白质折叠机理的认识取得了巨大的进步。 揭示蛋白折叠机理的一个重要方面就是找到与蛋白的折叠速率相关的因素。 在过去的几年里，人们发现蛋白质高级结构的特征与蛋白的折叠速率之间存在显 著的相关性。这启发人们从结构的角度出发去认识蛋白折叠机理。本论文从另一 个视角，即蛋白质的氨基酸组成的角度，去考察蛋白的折叠机制，提出了蛋白折 叠速率从头预测的氨基酸组成指标CI。基于CI与蛋白折叠速率之间相关性(R O．7)，本文讨论了蛋白质的氨基酸组成，特别是，氨基酸的侧链结构对认识蛋白 折叠机理的意义。 蛋白折叠动力学的两种类型虽已被发现许多年了，但其决定因素目前还不清 楚。本文从蛋白结构的各个层次上，对蛋白的折叠类型的决定因素进行了探索。 结果发现，蛋白质的氨基酸组成和三级结构的拓扑复杂性是决定蛋白折叠类型的 主要因素。基于这一发现，本文还进行了从蛋白质的氨基酸组成出发，预测其折 叠类型的尝试，结果取得了超过800,6的准确率。 本论文还研究了蛋白结构中的质量平衡与电荷平衡的问题。通过分析高分辨 率的X射线晶体结构，我们发现质量在蛋白的3D结构中平衡得很好。蛋白质的 质量平衡对于蛋白质分子在地球表面的重量场中正常发挥功能是很有必要的。此 外，作为对比，我们还探讨了蛋白结构中电荷平衡问题。结果发现，电荷不如质 量平衡得好，而且细胞构件类蛋白具有更强的极性，可能是静电力在细胞构建中 所起作用的反映。 此外，本论文还就蛋白质的进化作了一些研究。通过考察七个(海洋)嗜压 微生物蛋白质组的CvP．bias(带电与极性不带电氨基酸含量之差)与其最适生长 温度的关系，我们发现两者之间存在显著的线性相关性，证明CvP．bias对于区 分海洋嗜压生物的生存温度范围是适用的，从而有助于建立一个自洽的最后共同 祖先的模型。就大气中氧含量增加与生物复杂性增长之间的关联，Acquisti等人 近来考察了膜蛋白结构域中氧含量的变化，提出了富含氧的氨基酸会在还原性大 气中被还原，从而被进化选择掉的观点。本文从有机化学和进化基因组学两个方 面对此观点提出商榷，并给出了膜蛋白外结构域中氧含量变化的另一种解释，即 含氧氨基酸的独特性质及其对建立细胞通讯所起的关键作用可能是氧含量增加 的原因，而不能简单地归结为大气环境中氧浓度的变化。 关键词t蛋白；蛋白结构；蛋白折叠；质量平衡；蛋白质进化 作者：马彬广 指导教师：张红雨 Ⅱ Abstract Proteinsaremacromoleculesthatconstitutethe of body moleculeshave structureswhichare stablenatural regular thermodynamically conformations．Thenativestructureof resultsfxomabalanceof protein many