第十二章药物制剂稳定性.ppt

第十二章 药物制剂的稳定性 [目的要求] 1、掌握中药制剂稳定性的考察方法和有效期的求解。 2、熟悉影响化学反应速度及影响中药制剂稳定性的主要因素，常用的稳定化措施。 3、了解研究药剂稳定性的意义；包装材料与药剂稳定性的关系 。 第一节 概述 一、研究药物制剂稳定性的意义 药物的基本要求：有效性、安全性、稳定性。 稳定性是保证有效性和安全性的重要因素。 稳定性是评价药剂质量的重要指标之一，也是核定药剂使用期限的主要依据。 二、研究药物制剂稳定性的任务 第二节 药物稳定性的化学动力学基础—反应速度和反应级数 一、反应级数 根据质量作用定律，反应速度符合下式： dc/dt = KCn (12-1) 上式中， －dc/dt 为反应瞬时速度。K为反应速度常数。C为反应物浓度。n 为反应级数，当 n 等于 0、1、2 时，该化学反应的级数分别为零级、一级、二级。 药物的分解反应以一级反应多见。 （一）零级反应 零级反应速度与反应物浓度无关 - dC/dt=k 积分式： C=C0－kt 一级反应速度与反应物浓度的一次方成正比。 - dC/dt=kC 积分式： 第三节 制剂中药物的化学降解途径 一、水解 1、酯类药物的水解:如盐酸普鲁卡因的水 解 2、酰胺类药物的水解 （1）氯霉素:如氯霉素 （2）青霉素和头孢菌素类:如头孢唑啉钠 （3）巴比妥类:如利多卡因 3、其他药物的水解 二、氧化 1、酚类药物 2、烯醇类 3、其他类药物 三、其他反应 1、异构化 （1）光学异构化 （2）几何异构化 2、聚合 3、脱羧 第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 一、处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法 （一）PH值的影响 酯类、酰胺类、甙类等有效成分常受 H＋ 或OH－催化水解，其水解速度主要由pH 决定。 pH低时是酸催化：lgk = lgkH+－pH pH高时是碱催化：lgk = lgk0H-＋ lgkw＋ pH 可通过实验确定最稳定的pHm值。(图12-2) 调节pH要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。 （二）广义酸碱催化的影响 给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质称为广义的碱。有些药物可被广义的酸碱催化水解。例如，滴眼液中有时需用缓冲剂稳定 pH ，此时应注意选用尽可能低的浓度或选用没有催化作用的缓冲剂，以减少和避免广义酸碱的催化。 (三)溶剂的影响 溶剂对稳定性的影响比较复杂。以水为溶剂配制溶液时，含有酯类、酰胺类、甙类等结构的有效成分易水解。 （药材应选用炮制品，杀死水解酶），采用乙醇、丙二醇、甘油为溶剂，以减少水解程度。 (四)离子强度的影响 (五)表面活性剂的影响 (六)处方中基质或赋形剂的影响 二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及 解决方法 （一）温度的影响 一般说来，温度每升高10℃，反应速度约增加2～4倍。阿累尼乌斯（Arrhenius）提出的指数方程定量地描述了温度与反应速度之间的关系： K = Ae-E / RT 其中K是反应速度常数，A是频率因子，E为活化能，R为气体常数，T 是绝对温度。 （二）光线的影响 光能激发氧化反应 对光敏感的药物：氯丙嗪、异丙嗪、… 对光敏感的制剂应避光生产和贮存。胶囊壳、片剂包衣中加入遮光剂如二氧化钛等可减少光的影响。采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸也是重要措施。 （三）空气（氧）的影响 氧是引起中药制剂氧化变质的重要因素。氧进入制剂的主要途径有二条，一是由水带入，因氧在水中有一定的溶解度；二是制剂的容器空间内空气中的氧。防止制剂氧化的措施有： 1. 煮沸驱氧。 2.?通入惰性气体：常用的有CO2和N2 。例如注射剂，生产时将 CO2 或 N2直接通入药液中，并在灌装药液后再通入容器内，以驱除药液中和容器空间的氧。固体制剂采用真空包装。 (四）金属离子的影响 铜、铁、钴、镍、锌、铅等离子都有促氧化作用。 微量金属离子对自动氧化反应有显著的催化作用。可加入依地酸二钠（EDTA-Na2），它与金属离子形成水中可溶但几乎不离解的稳定螯合物，从而消除金属离子的影响。酒石酸、枸橼酸也可