2型糖尿病治疗新药物.ppt

双胍类：二甲双胍 ?优点 减少肝脏葡萄糖产生 罕见低血糖 安全性高 体重增加少 对血脂有益 减少大血管并发症(UKPDS) ?缺点 乳酸酸中毒 胃肠道反应达到50% 不耐受达到4% 禁忌症： 肾功能损害 心衰需要药物治疗 缺氧状态 肾功能不全 二甲双胍以原形 由肾脏排泄 二甲双胍 在体内聚集 乳酸性酸中毒 肾功能不全患者禁用二甲双胍 二甲双胍 血清肌酐水平 男性≥1.5mg/dL(132.6umol/L) 女性≥1.4mg/dL(123.8umol/L) 肌苷清除率60ml/min2 胰岛素增敏剂 通过激活存在于肝脏、肌肉、脂肪组织中的PPARγ受体来提高胰岛素的敏感性 改善?细胞功能 单药或联合其他药物治疗，低血糖风险小 对高密度脂蛋白及游离脂肪酸有益 噻唑烷二酮增敏剂类 PPAR?激动剂 基因转录 PPAR? RXR 蛋白合成 mRNA 噻唑烷二酮类(TZD)的作用机制 增加对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取 降低脂肪酸释放 属于核受体转录因子家族 与RXR合成二聚体 调节基因转录以调控脂代谢；与脂肪细胞分化及线粒体产生有关，与糖尿病，肥胖，高血压及炎症有关 噻唑烷二酮类：生物效应 ● 加速脂肪细胞分化 ● 增加游离脂肪酸的摄取及储存；提高皮下脂肪的蓄积vs.内脏脂肪 ● 降低甘油三酯水平从而减轻胰岛素抵抗，导致葡萄糖摄取增加（GLUT1和GLUT4易位） ● TNF-a表达减少 ● 不增加或轻微增加胰岛素分泌，胰岛素增敏剂 可能原因 TZD的不良反应——水钠潴留 水肿患者慎用 心衰NYHA分级Ⅰ和Ⅱ级密切监测 有心衰危险的患者密切监测 心功能NYHAⅢ、Ⅳ级心衰禁用2 心衰及其他心血管疾病慎用3 水钠潴留 水肿和体重增加 加重心衰风险 与胰岛素联合应用可能加重水钠潴留！ 血管扩张 机制不明 直接血管活性效应 毛细血管内皮细胞通透性 激活肾小管的醛固酮敏感 性钠运转通道 胰岛素促泌剂发展历程 第一代SU 第二代SU 第三代SU 20世纪50年代开始用于临床 20世纪60年代开始用于临床 20世纪90年代初期用于临床 20世纪90年代后期开始用于临床 甲苯磺丁脲 氯磺丙脲 格列本脲、格列齐特 格列吡嗪、格列喹酮 格列美脲 非SU胰岛素 促泌剂 瑞格列奈 那格列奈 胰岛素促泌剂： 磺脲类、格列奈类、苯丙氨酸衍生物 增加基础/餐后胰岛素水平 依靠?细胞功能 减少糖化血红蛋白1%-2% 用量 磺脲类：1—2次/天 格列奈类、苯丙氨酸衍生物：3次/天 体重增加、过敏、低血糖 磺脲类药物 禁忌症 已知对该药物有低血糖反应 DKA(酮症酸中毒) 1型糖尿病 推荐的剂量范围 格列美脲：1-4mg QD 格列吡嗪控释片：5-20mg QD 格列苯脲：1.25-10mg QD 或分次给药 调整剂量 如有需要每周一次(取决于作用机制) 不同长效制剂（一天一次）的剂型特点 基质剂型 惰性基质 亲脂基质 亲水基质 表壳剂型 不溶解表层 可渗透表层 动力渗透系统 由动力泵控制的释放系统 药物恒定释放 药物可调节释放 药物延迟释放 普通长效制剂 半衰期长； 有活性代谢产物 有效血药浓度维持时间延长 持续释放剂型（缓释或控释制剂） 促分泌剂与SUR1/ Kir6.2的作用 瑞格列奈 格列本脲 格列美脲 D860 格列齐特 那格列奈 格列吡脲 米格列奈 磺脲类药物的药理作用——共性 通过胞吐分泌胰岛素 去极化 KATP 通道关闭 通道打开 K+ Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919 磺脲类 Ca2+ 内流 ? Ca2+ 葡萄糖 瑞格列奈 适应症 单一疗法 联合其他口服药治疗 用法用量 药片规格：0.5、1、2mg 餐前服用：0.5-4mg,每日2、3次 起始剂量 未使用过口服药：每餐前0.5mg 使用过口服药物：每餐前30分钟1-2mg 1-2周可见最大药效 那格列奈 D-苯丙氨酸衍生物 刺激?细胞分泌胰岛素 迅速 持续时间短 依赖葡萄糖水平 餐时服用 控制餐后高血糖及改善血糖控制 减少低血糖风险 α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理 双 糖 酶 葡萄糖淀粉酶 多糖 单糖 寡糖或双糖 阿卡波糖 - - - 伏格列波糖 -