新药临床研究的例数估算问题02597.docVIP

新药临床研究的例数估算问题 孙瑞元　王雪融　李玉红 　　国家药品监督管理局最近对新药临床研究所需病例数做了规定。按统计学中样本例数的估算方法，并不能适应新药临床研究的需要，因为临床研究的目的不仅要分析新药疗效，而且要了解新药的不良反应，所以必须有一定的基本例数,才能满足科研中重复原则的要求。 1　新药临床研究的基本例数要求　　国家药品监督管理局规定临床研究的完成例数，见表1。 表1　新药临床研究所需的病例数 临床研究 分期 化学药 中药(试验组(例) 盲法(对) 开放(例) 临床试验 Ⅰ期 / 20～30 20～30 Ⅱ期 ≥100 / ≥100 Ⅲ期 ≥300(试验组) ≥300 Ⅳ期 / 2 000 ≥2 000 等效性试验 临床试验 ≥60 / / 生物利用度 18～24 / / 　　同时规定：① 新药临床研究应完成符合统计学要求的临床病例数；② 应在临床药理基地中选择负责和承担单位,并经核准，如需增加承担单位或在基地以外的医疗机构进行临床研究,须另行申请并经批准；③ 临床研究可进行多中心临床试验,每个中心的病例数不得少于20例；④ 第一类新药(化学药)中的避孕药,Ⅱ期临床试验应完成不少于100对6个月经周期的随机对照试验,Ⅲ期临床试验完成不少于1 000对12个月经周期的开放试验, Ⅳ期临床试验应充分考虑该类药品的可变因素,完成足够样本量的研究工作。　　我国现将临床试验分为4期，即将原来的Ⅱ期分为Ⅱ、Ⅲ期。Ⅱ期采用随机盲法对照临床试验，着重于新药有效性的判断，并对安全性作初步评价，推荐临床给药剂量。Ⅲ期临床试验采用扩大的多中心临床试验，在进一步评价有效性的同时，着重于安全性的评价，因此对临床研究所需的病例数也做了相应的规定。　　首先，新药临床研究不得少于以上规定的最低例数。从有效性方面看，若新药的有效率远大于对照药，统计学上进行例数估算，不需按新药临床研究规定的最低例数即可得到P＜0.05的结论，但进行例数估算时，代入公式计算的新药有效率是一估计值；另外，计算出的病例数只有理论意义，再加上病情、病种、病程、医院等诸多因素的影响，若按理论估算的病例数进行临床研究，未必得出预期的有效率和P＜0.05的结论。从不良反应方面看，Ⅲ期临床试验中若新药的主要不良反应发生率为1%，则理论上100例患者中有1例发生，实际试验中有可能观察不到，如按规定的最低例数做300例，则临床试验中有80%的把握度能观察到此不良反应。同样，Ⅱ期临床做100例，则有80%的把握度能观察到发生率约为3%的常见的不良反应；Ⅳ期临床做2 000例，则有80%的把握度能观察到发生率约为0.1%的少见的不良反应。　　其次，新药临床研究还应符合统计学要求。若试验误差较大或两组有效率很接近时，按表中的最低数进行试验，则可能达不到显著水平，所以临床医师应掌握病例数的估算方法，即根据统计学方法进行理论估算，再结合临床确定合适的研究例数。　　临床研究进行例数估算时，常取α=0.05，β=0.20。α是显著性水平，也是假阳性率，α=0.05表示将来自同一总体的两样本误认为来自不同总体的概率为5%。(1-β)称为检验效能把握度，β=0.20表示当两总体确有差别，按α水准有80%的把握能发现它们有差别。下文进行例数估算所使用之表格，均是按α＝0.05，β＝0.20所估算，新药临床研究所需最低例数的规定，也是以这些表格和计算为依据的。　　需要说明的是，表1盲法试验中病例数指的是“对”，如Ⅱ期临床试验，盲法“≥100”是指≥100对，即200例。此处指平行设计或是分层设计，其目的是加强可比性，更好地均衡。它与统计学上的配对设计(自身左右配对，自身前后配对或挛生配对)不同。后者一般在局部外用药、慢性疾病用药或抗癌药的研究及某些特殊情况如生物等效性检验中使用。由于试验性质不同，统计方法、例数估算方法也不同。2　有效率显著性检验的例数估算　　这是临床研究中最常用的设计类型。对于平行设计或分层设计,在初步了解甲药有效率P1及乙药有效率P2后,按下式估算出每组应取多少例,即可有80%把握度,得到P＜0.05的有显著性意义的统计结果。其基本公式是：　　式中　　P=(P1+P2)/2,Q=1-P,Uα=1.96,Uβ=0.842,故(Uα+Uβ)2=7.85,上式可简化为:　　　　统计书籍中用更精密的计算求出数据,列成表格，使用时应先算出有效率之差(D=P2-P1)及较小的发生率(设P2＞P1，如P1＜50%则L=P1，如P1＞50%则L=100-P2)，见表2。 表2　平行设计的例数估算表 　 　 两率之差 (%) D=P2-P1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 较小率(%) 　5 　420 130 69 44 31 24 20 16 14